Levercirrhose

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

Hepatische fibrose is de ophoping van overmatig bindweefsel in littekenweefsel in de lever, als reactie op chronische, herhaalde schade aan de levercellen. Het is normaal dat de fibrose progressie maakt, waarbij het de hepatische architectuur van de lever verstoort en uiteindelijk ook de functie, terwijl de lever probeert beschadigd weefsel te vervangen en te herstellen. Cirrhose is vergevorderde fibrose en veroorzaakt een uitgebreide vervorming van de normale hepatische architectuur gevolgd door hepatocytaire regeneratie om het verlies te compenseren. Cirrhose heeft, om te ontwikkelen,  gewoonlijk >6 maanden van leverziekte nodig, maar dit proces kan sneller verlopen (bijv. tijdens kindertijd bij biliaire atresie of na een levertransplantatie ten gevolge van ernstige leverziekte secundair aan chronische hepatitis B of C).

Cirrhose is een late fase van hepatische fibrose, die heeft geleid tot wijdverbreide verstoring van de normale architectuur van de lever. Cirrhose wordt gekarakteriseerd door regeneratieve noduli omringd door dicht fibrotisch weefsel. Het kan zijn dat zich jarenlang geen symptomen ontwikkelen, en de symptomen die optreden zijn vaak non-specifiek (bijv. anorexie, vermoeidheid, gewichtsverlies). Late manifestaties omvatten portale hypertensie, ascites, en, wanneer decompensatie optreedt, leverfalen. Voor het stellen van een diagnose is vaak een leverbiopsie nodig. Cirrhose wordt over het algemeen beschouwd als zijnde irreversibel. De behandeling is ondersteunend.

Cirrhose is wereldwijd een van de grootste doodsoorzaken. De oorzaken van cirrhose zijn dezelfde als die van fibrose. In ontwikkelde landen zijn de meeste gevallen het resultaat van chronisch alcoholmisbruik of chronische hepatitis C. In delen van Afrika en Azië is cirrhose vaak het gevolg van chronische hepatitis B. Cirrhose van onbekende etiologie (cryptogene cirrhose) komt steeds minder voor, omdat veel specifieke oorzaken (bijv. chronische hepatitis C, steatohepatitis) worden geïdentificeerd. Schade aan de galkanalen kan ook resulteren in cirrhose, zoals mechanische galkanaal-obstructie, primaire biliaire cirrhose (zie verder) en primaire scleroserende cholangitis. 

 

Pathofysiologie

Er zijn 2 primaire ingrediënten: hepatische fibrose en regenererende levercellen. Als reactie op schade en verlies, induceren groeiregulatoren hepatocellulaire hyperplasie (waarbij regenererende noduli worden geproduceerd) en arteriële groei (angiogenese). Onder de groeiregulatoren bevinden zich cytokinen en hepatische groeifactoren (bijv. epitheliale groeifactor, hepatocyt-groeifactor, transformerende groeifactor-α, tumornecrosefactor). Insuline, glucagon, en de patronen van de intrahepatische bloedstroom bepalen hoe en waar de noduli zich ontwikkelen.

Angiogenese produceert nieuwe vaten in de fibreuze mantel die de noduli omringt. Deze “bruggen” verbinden de hepatische arterie en de poortader met de hepatische venulen, waarbij de intrahepatische circulatoire wegen hersteld worden. Zulke ineengrijpende vaten geven een relatief laag-volume, hoge-druk veneuze drainage, die niet hetzelfde hoge bloedvolume kan accommoderen als normaal. Als gevolg neemt de druk in de poortader toe. Dergelijke verstoringen in de bloedstroom dragen bij aan portale hypertensie, welke toeneemt omdat de regenererende noduli de hepatische venulen samendrukken. De progressiesnelheid van fibrose naar cirrhose en de morfologie van cirrhose variëren van persoon tot persoon. De reden voor deze variatie is vermoedelijk de mate van exposie aan de schadelijke stimulus, en de individuele respons.

 

Complicaties

• Portale hypertensie is de meest voorkomende ernstige complicatie in de vorm van GI-bloeden uit oesofageale, gastrische, of rectale varices, of portale hypertensieve gastropathie. Portale hypertensie kan massief zijn. Cirrhose kan andere cardiovasculaire complicaties veroorzaken. Vasodilatatie en intrapulmonaire shunting van rechts naar links, en ventilatie/perfusie mismatch kunnen resulteren in hypoxie (hepatopulmonair syndroom). Cirrhose kan vergezeld worden door een cardiale myopathie.
• Ascites kan ontwikkelen, met een risico van spontane bacteriële peritonitis. Splenische congestie met hypersplenisme kan optreden, resulterend in splenomegalie en daaruitvolgend cytopenie. Dit omvat sequestratie van bloedplaatjes.
• Progressief verlies van hepatische architectuur doet afbreuk aan de functie, wat leidt tot hepatische insufficiëntie, wat duidelijk wordt door coagulopathie, renaal falen (hepatorenaal syndroom, en hepatische encefalopathie (link). Hepatocyen scheiden minder gal af, wat bijdraagt aan cholestase en geelzucht. Minder gal in de darm veroorzaakt malabsorptie van voedingsvetten (triglyceriden) en vetoplosbare vitaminen. Malabsorptie van vitamine D kan bijdragen aan osteoporose. Ondervoeding is normaal. Dit kan het gevolg zijn van anorexie met verminderde voedselinname, of, bij patiënten met alcoholische leverziekte, van malabsorptie vanwege pancreatische insufficiëntie. 
• Bloedstoornissen zijn normaal. Anemie is het gevolg van hypersplenisme, chronisch GI-bloeden, folaat-deficientie (vooral bij patiënten met alcoholisme), en hemolyse. Stollen kan worden belemmerd vanwege een coagulopathie of trombocytopenie. Coagulopathie is het gevolg van aangetaste hepatische synthese van de factoren die essentieel zijn voor stollen, malabsorptie van vitamine K vanwege verminderde galsecretie in de twaalfvingerige darm, of beide. Trombocytopenie ka worden veroorzaakt door hypersplenisme (sequestratie van bloedpaatjes), en/of een overmaat aan alcohol (wat rechtstreeks het beenmerg remt). Pancytopenie treedt ook op bij alcoholisme.
• Hepatocellulair carcinoom (HCC) maakt cirrhose vaak gecompliceerd, dit is vooral het geval bij cirrhose die het gevolg is van chronische hepatitis B en C virussen, hemochromatose, alcoholgerelateerde leverziekte, α 1antitrypsine deficiëntie, en glycogeenopslag-ziekte.   

 

Histopathologie

Cirrhose wordt gekarakteriseerd door regenererende noduli en fibrose. Incompleet gevormde levernoduli, noduli zonder fibrose (nodulaire regeneratieve hyperplasie), en congenitale hepatische fibrose (bijv. wijdverbreide fibrose zonder regenererende noduli) zijn geen kenmerken van cirrhose. Cirrhose kan micronodulair of macronodulair zijn. Micronodulaire cirrhose wordt gekenmerkt door gelijkvormige, kleine noduli (diameter < 3 mm) en dikke regelmatige banden van bindweefsel. Doorgaans hebben de noduli een gebrek aan lobulaire organisatie; terminale (centrale) hepatische venulen en portale triaden worden vervormd. Met de tijd ontwikkelt vaak macronodulaire cirrhose. De noduli variëren in maat (diameter van 3 tot 5 mm) en hebben een redelijk normale lobulaire organisatie van portale triaden en terminale hepatische venulen. Brede fibreuze banden van variërende dikte omringen de grote noduli. Het uiteenvallen van de normale hepatische architectuur wordt gesuggereerd door de concentratie van de portale triaden binnen de fibreuze littekens. Gemengde cirrhose (incomplete septale cirrhose) combineert elementen van micronodulaire en macronodulaire cirrhose. Differentiatie tussen deze morfologische typen van cirrhose heeft een beperkte klinische waarde.

 

Symptomen

Cirrhose kan jarenlang asymptomatisch zijn. Een derde van de patiënten ontwikkelt nooit symptomen. Vaak zijn de eerste symptomen aspecifiek, bijv. algemene vermoeidheid (vanwege cytokine-afgifte), anorexie, malaise en gewichtsverlies (Tabel 1). De lever is kenmerkend palpabel en stevig, met een stompe rand, maar is soms klein en moeilijk te palperen. De noduli zijn gewoonlijk niet palpabel.

Klinische tekens die wijzen op een chronische leverstoornis of chronisch alcoholgebruik, maar die niet specifiek zijn voor cirrhose, omvatten spieratrofie, palmair erytheem, vergroting van de glandula parotis, witte nagels, clubbing, Dupuytren-contractuur, spider angioma (< 10 kan normaal zijn), gynaecomastie, axillair haarverlies, testiculaire atrofie en perifere neuropathie. Als complicaties van cirrhose zich eenmaal ontwikkelen, volgt onverbiddelijk decompensatie. 

Diagnose

• Algemene benadering

  Cirrhose wordt vermoed bij patiënten met manifestaties van een van de complicaties (zie Tabel 1), vooral portale hypertensie of ascites. Aan vroege cirrhose moet worden gedacht bij patiënten met non-specifieke symptomen of karakteristieke afwijkingen die bij laboratoriumonderzoek ontdekt zijn, vooral bij patiënten die een stoornis hebben of een geneesmiddel gebruiken dat fibrose kan veroorzaken. Tests hebben het doel cirrhose en eventuele complicaties op te sporen, en de oorzaak te bepalen.  
  
  

• Laboratoriumtests

  Diagnostisch testen beginnen met leverfunctietests, coagulatietests, CBC, en serologische testen voor virale oorzaken (bijv. hepatitis B en C). Laboratoriumtesten alleen kunnen de verdenking van cirrhose doen toenemen, maar kunnen het niet bevestigen of uitsluiten. Leverbiopsie wordt noodzakelijk als een heldere diagnose zou leiden tot een betere zorg en uitkomst.
  • De testresultaten kunnen normaal zijn, of non-specifieke abnormaliteiten aantonen als gevolg van complicaties van cirrhose of alcoholisme.
  • ALT- en AST-niveaus zijn vaak matig verhoogd.
  • Alkalische fosfatase en γ-glutamyl transpeptidase (GGT) zijn meestal normaal; verhoogde niveaus duiden op cholestase of biliaire obstructie.
  • Het bilirubineniveau is meestal normaal, maar neemt toe als cirrhose progresseert, vooral bij primaire biliaire cirrhose (zie onder).
  • Gedaald serumalbumine en een verlengde PT weerspiegelen een aangetaste hepatische synthese - meestal eindstadiumgebeurtenis.
  • Het albumineniveau kan ook laag zijn als de voeding slecht is. Het serumalbumine neemt to bij cirrhose en bij de meeste leverstoornissen met een inflammatoire component.
  • Anemie is normaal en gewoonlijk normocytisch met een hoge RCB-distributiebreedte. Anemie is vaak multifactorieel: microcytisch door chronisch GI-bloeden; macrocytisch door voedingsdeficiëntie van  foliumzuur of hemolyse (vooral bij alcoholgebruik) en hypersplenisme. CBC kan ook leucopenie, trombocytopenie of pancytopenie opsporen.
  
  

• Diagnostische beeldvorming

  Beeldvormingtests zijn niet heel erg sensitief of specifiek voor de diagnose van cirrhose, maar ze kunnen vaak wel de complicaties ervan opsporen. Bij gevorderde cirrhose laat ultrasonografie een kleine, nodulaire lever zien. Ultrasonografie detecteert ook portale hypertensie en ascites. CT kan ook een nodulaire textuur aantonen, maar het heeft geen voordeel ten opzichte van ultrasonografie. Radionuclide leverscans waarbij technetium-99m zwavel colloïd gebruikt wordt, kunnen een onregelmatige leveropname laten zien, en een toegenomen milt- en beenmergopname. MRI is duurder dan andere beeldvormingtesten, en heeft weinig voordeel.
  

 

• Identificatie van de oorzaak

  Het bepalen van de specifieke oorzaak van cirrhose vereist belangrijke klinische informatie over de geschiedenis van alcoholisme en klinische bevindingen zoals gynaecomastie, spider angiomas (teleangiëctasie), testiculaire atrofie, plus laboratoriumbevestiging van leverschade (AST meer verhoogd dan ALT) en leverenzyminductie (een zeer toegenomen GGT). Koorts, pijnlijke hepatomegalie en geelzucht duiden op de aanwezigheid van alcoholische hepatitis. Het ontdekken van het hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) en IgG antilichamen voor hepatitis B (IgG anti-HBc) bevestigt chronische hepatitis B. Het identificeren van serum-antilichaam voor hepatitis C (anti-HCV) en HCV-RNA wijst op hepatitis C. Als algemene oorzaken zoals alcohol of virale hepatitis niet worden bevestigd, wordt er gezocht naar minder vaak voorkomende oorzaken:
  • Aanwezigheid van antimitochondriale antilichamen (bij 95%) duidt op primaire biliaire cirrhose.
  • Stricturen en dilataties van de intrahepatische en extrahepatische galwegen, gezien op een magnetische resonantie-cholangiopancreatografie (MRCP) wijzen op primaire scleroserende cholangitis.
  • Een stijging van serum Fe en transferrine en eventuele resultaten van genetische tests suggereren hemochromatose.
  • Afgenomen serum ceruloplasmine en karakteristieke kopertest-resultaten wijzen op de ziekte van Wilson.
  • Hypergammaglobulinemie en aanwezigheid van autoantilichamen (bijv. antinucleaire of anti-smooth antilichamen) duiden op auto-immune hepatitis.
  
  

• Leverbiopsie

  Als klinische criteria en non-invasief testen niet overtuigend zijn, wordt meestal een leverbiopsie gedaan. De sensitiviteit hiervan nadert de 100%. Non-alcoholische steatohepatitis (NASH), vaak geassocieerd met obesitas, diabetes, of het metabolisch syndroom, kan duidelijk zijn op echo’s, maar vereist vaak leverbiopsie voor de bevestiging. Bij duidelijke gevallen van cirrhose met opvallende coagulopathie, portale hypertensie, ascites, en leverfalen, is biopsie niet vereist als daardoor de zorg/aanpak niet zou veranderen.
  
  

• Monitoring

  Patiënten met cirrhose, vooral vanwege chronische virale hepatitis B of C of hemochromatose, moeten worden onderzocht op hepatocellulair carcinoom (bijv. meten van de α-fetoproteïne-niveaus en ultrasonografie elke 6 tot 12 maanden). 

Prognose

De prognose is vaak onvoorspelbaar. Deze is afhankelijk van factoren als etiologie, ernst, aanwezigheid van complicaties, comorbide condities, gastfactoren, en effectiviteit van de therapie. Patiënten die doorgaan met het drinken van alcohol hebben, zelfs als het kleine hoeveelheden zijn, een zeer slechte prognose. Het Child-Turcotte-Pugh scoresysteem maakt gebruik van klinische- en laboratoriuminformatie om de ernst van de ziekte, de chirurgische risico’s en de algehele prognose te stratificeren (zie Tabel 2).

 

Behandeling

De behandeling is over het algemeen ondersteunend, en omvat het stoppen van het gebruik van schadelijke middelen, het toedienen van voeding (inclusief aanvullende vitaminen), en het behandelen van de onderliggende aandoeningen en complicaties. De doses van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd in de lever, moeten worden gereduceerd. Alle alcohol en hepatotoxische stoffen moeten worden vermeden. Ontwenningsverschijnselen tijdens hospitalisatie moeten verwacht worden bij patiënten met cirrhose die hun alcoholmisbruik hebben voortgezet. Patiënten met varices hebben therapie nodig om bloeden te verhinderen. Levertransplantatie is geïndiceerd bij leverfalen in het eindstadium bij geschikte kandidaten.

 

PRIMAIRE BILIAIRE CIRROSE (PBC)

Primaire biliaire cirrhose is een auto-immune leverstoornis gekenmerkt door de progressieve vernietiging van intrahepatische galwegen, leidend tot cholestase, cirrhose, en leverfalen. Patiënten zijn vaak asymptomatisch bij presentatie, maar kunnen vermoeidheid ervaren of symptomen hebben van cholestase (bijv. pruritus, steatorroe) of cirrhose (bijv. portale hypertensie, ascites). Laboratoriumtests tonen cholestase, verhoogde IgM, en kenmerkend, anti-mitochondriale antilichamen in het serum. Leverbiopsie kan noodzakelijk zijn voor de diagnose en het vaststellen van het ziektestadium. Behandeling omvat ursodeoxycholisch zuur, cholestyramine (voor pruritus), aanvullende vetoplosbare vitaminen, en uiteindelijk voor de gevorderde ziekte, levertransplantatie.

 

Oorzaken en pathofysiologie

Primaire biliaire cirrhose (PBC) is de meest voorkomende leverziekte bij volwassenen geassocieerd met chronische cholestase. De meeste gevallen (95%) doen zich voor vrouwen tussen de 35 en 70 jaar. PBC groepeert zich ook binnen families. Genetische aanleg, misschien het X-chromosoom erbij betrekkend, draagt waarschijnlijk bij. Er kan een erfelijke afwijking van immuunregulatie zijn. Een auto-immuun mechanisme is geïmpliceerd; antilichamen voor antigenen die zich op de binnenste mitochondriale membranen bevinden komen voor bij > 95% van de gevallen. Deze anti-mitochondriale antilichamen (AMA), de serologische eigenschappen van PBC, zijn niet cytotoxisch en zijn niet betrokken bij schade aan de galwegen. PBC wordt geassocieerd met andere auto-immune stoornissen, zoals RA, systemische sclerose, het syndroom van Sjögren, het CREST-syndroom, auto-immune thyroiditis, en renale tubulaire acidose.

T-cellen vallen de kleine galwegen aan. CD4 en CD8 T-lymfocyten richten zich direct op biliaire epitheelcellen. De trigger voor de immunologische aanval op de galwegen is onbekend. Blootstelling aan vreemde antigenen, zoals een infectieuze (bacteriële of virale) of toxische stof, zou de  uitlokkende gebeurtenis kunnen zijn. Deze vreemde antigenen kunnen structureel vergelijkbaar zijn met endogene proteïnen (moleculaire mimicry); dan zou de latere immunologische reactie auto-immuun zijn en zelfbestendig. Vernietiging en verlies van de galwegen leidt tot aangetaste galvorming en -secretie (cholestase). Vastgehouden toxische materialen zoals galzuren, kunnen dan verdere schade veroorzaken, vooral aan hepatocyten. Chronische cholestase leidt dus tot levercel-inflammatie en littekenvorming in de periportale gebieden. Uiteindelijk neemt de hepatische inflammatie af, terwijl hepatische fibrose progresseert tot cirrhose.

Auto-immune cholangitis wordt soms beschouwd als een aparte aandoening. Het wordt gekenmerkt door autoantilichamen, zoals antinucleaire antilichamen (ANA) en/of anti-gladde spier antilichamen, en heeft een klinisch verloop en een reactie op behandeling die vergelijkbaar zijn met PBC. Bij auto-immune cholangitis, zijn AMA echter afwezig.

 

Symptomen

Ongeveer de helft van de patiënten laat geen symptomen zien. Symptomen of signalen kunnen ontwikkelen tijdens elk stadium van de ziekte, en kunnen vermoeidheid includeren, of cholestase (en de resulterende malabsorptie van vet, die kan leiden tot vitaminedeficiënties en osteoporose), hepatocellulaire disfunctie, of cirrhose weerspiegelen.
Symptomen ontwikkelen zich vaak verraderlijk. Pruritis, vermoeidheid, en een droge mond en ogen zijn de initiële symptomen bij > 50% van de patiënten, en kunnen maanden of jaren aan andere symptomen voorafgaan. Andere initiële manifestaties omvatten ongemak in het kwadrant rechtsboven (10%), een vergrote, harde, niet-pijnijke lever (25%), splenomegalie (15%), hyperpigmentatie (25%), xanthelasmas (10%) en geelzucht (10%). Uiteindelijk komen alle kenmerken en complicaties van cirrhose voor. Perifere neuropathie en andere auto-immune stoornissen geassocieerd met PBC kunnen ook ontwikkelen.

 

Diagnose

Leverfunctietests
Bij asymptomatische patiënten wordt PBC vaak toevallig ontdekt, wanneer leverfunctietesten afwijkingen detecteren; meestal verhoogde niveaus van alkalisch fosfatase en γ-glutamyl transpeptidase (GGT). PBC wordt verwacht bij vrouwen van middelbare leeftijd met klassieke symptomen (bijv. onverklaarbare pruritis, vermoeidheid, ongemak in het kwadrant rechtsboven, geelzucht) of laboratoriumresultaten die wijzen op cholestatische leverziekte: verhoogde alkalische fosfatase en GGT maar minimaal abnormale aminotransferases (ALT en AST). Het serum bilirubineniveau is gewoonlijk normaal in de vroege stadia; verhoging duidt op progressie van ziekte en een verslechterende prognose.

• Anti-mitochondriale antilichamen
  Als PBC verwacht wordt moeten leverfunctietests en andere tests verricht worden om serum IgM  (toegenomen bij PBC) en AMA te meten, worden gedaan. ELISA-tests zijn 95% sensitief en 98% specifiek voor PBC; foutpositieve testresultaten kunnen voorkomen bij auto-immune hepatitis (type 1). Andere autoantilichamen (bijv. ANA, anti-gladde spier antilichamen, reumatoïde factor) kunnen aanwezig zijn.
• Echo en vaak MRCP
  Extrahepatische biliaire obstructie moet worden uitgesloten. Echografie wordt vaak als eerst gedaan, maar uiteindelijk zijn MRCP en soms ERCP nodig.

• Leverbiopsie
  Tenzij de levensverwachting kort is, of er is een contra-indicatie, dan wordt gewoonlijk een leverbiopsie uitgevoerd. Leverbiopsie bevestigt de diagnose. Het kan pathognomonische galweglaesies opsporen, zelfs in vroege stadia. Wanneer PBC progresseert, wordt het morfologisch niet-onderscheidbaar van andere vormen van cirrhose. Leverbiopsie helpt ook bij het bepalen van het stadium van PBC, die 4 histologische fasen heeft:
• Fase 1: Inflammatie, abnormaal bindweefsel, of beide, beperkt tot de portale gebieden.
• Fase 2: Inflammatie, fibrose, of beide, beperkt tot de portal en periportale gebieden.
• Fase 3: Bridging fibrose.
• Fase 4: Cirrhose

Auto-immune cholangitis wordt gediagnosticeerd wanneer AMA aanwezig zijn bij een patiënt die anders gediagnosticeerd zou worden met PBC.

 

Prognose

Meestal doet PBC er 15 tot 20 jaar over om te progresseren naar terminale fasen, hoewel de progressiesnelheid varieert. Het kan jarenlang geen afbreuk doen aan de kwaliteit van leven. Patiënten die geen symptomen laten zien hebben de neiging symptomen te ontwikkelen binnen 2 tot 7 jaar, maar het kan ook zijn dat dit binnen 10 tot 15 jaar nog niet gebeurt. Als symptomen eenmaal ontwikkelen, is de mediane levensverwachting 10 jaar. Voorspellers van snelle progressie omvatten de volgende:

• Snelle verslechtering van symptomen
• Gevorderde histologische veranderingen
• Hogere leeftijd van de patiënt
• Aanwezigheid van oedeem
• Aanwezigheid van gerelateerde auto-immuunstoornissen
• Afwijkingen van bilirubine, albumin, PT, of INR
• De prognose is onheilspellend wanneer pruritus verdwijnt, xanthomas krimpen, geelzucht ontwikkelt, en het serum cholesterol afneemt.

 

Behandeling

Het stoppen of omkeren van leverschade.

• Behandelen van complicaties (chronische cholestase en leverfalen)
• Uiteindelijk, het uitvoeren van een levertransplantatie

Er moet gestopt worden met alle alcoholmisbruik en hepatotoxische geneesmiddelen. Ursodeozycholisch zuur (15 mg/kg po eenmaal daags) vermindert leverschade, verlengt de overleving, en vertraagt de noodzaak van een levertransplantatie. Ongeveer 20% van de patiënten heeft geen biochemische verbetering na ≥ 4 maanden; zij kunnen gevorderde ziekte hebben, en vereisen een levertransplantatie binnen enkele jaren. Andere geneesmiddelen waarvan was voorgesteld dat ze de leverschade zouden verminderen hebben de totale klinische resultaten niet verbeterd, of zijn controversieel.  

Bron

1. T. Yamada, D.H. Alpers,L. Laine, C. Owyang & D.W. Powell. Textbook of Gastroenterology 4th Ed. 2003. Lippincott Williams & Wilkins.
2. A. Fauci, E. Braunwald, D. Kasper, S. Hauser, D. Longo, J.L. Jameson & J. Loscalzo. Harrison's Principle of Internal Medicine 17th Ed. 2008. McGraw-Hill.
3. A. Avunduk. Manual of Gastroenterology: Diagnosis and Therapy 4th Ed. 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
4. E. Kuntz & H.D. Kuntz. Hepatology, Principles and Practice 2nd Ed. 2006. Springer Science & Business Media.

Laatste update: 15-12-2016