Levermetabolisme

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

De lever is het meest complex metabole orgaan. Hepatocyten(lever parenchymcellen) Voeren de metabole functies van de lever uit.: Het vormen en de excretie van gal; regulatie van de koolhydraat homeostase; lipide synthese en de secretie van plasma lipoproteïnes; de reguering van het cholesterol metabolisme; de aanmaak van urea, serum albumine, stollingsfactoren en vele andere eiwitten; en het meta bolisme of detoxificatie van medicijnen en andere lichaamsvreemde substanties.

Op cellulair nineau bestaan de portale triaden uit aangrenzende en paralelle terminale takken van galwegen, portaal venen en lever arteriën, die aan de hepatocyten grenzen (Zie: Fig. 1). De terminale takken van lever venen bevinden zich in het centrum van lever lobuli. Omdat bloed van de portale driehoek langs de hepatocyten stroomt en via veneuze takken in het centrum van de lobulus draineert, is het midden van de lobulus ook het meest vatbaar voor ischaemie.

Lever afwijkingen kunnen ontstaan door een grote variëteit aan verschillende oorzaken, zoals infecties, medicijnen, toxines, ischaemie en autoimuunziekten. Zo nu en dan treden lever stoornissen postoperatief op (zie onder). De meeste levermstoornissen gaan gepaard met enige vorm van hepatocellulaire schade en necrose, wat resulteert in verschillende abnormale laboratorium uitslagen, en soms, symptomen. De symptomen kunnen veroorzaakt worden door de leverziekte zelf (oa, geelzucht door acute hepatitis) of door complicaties van de lverziekte (oa, acute GI bloeding door cirrhose en portale hypertensie.

 

Postoperatieve leverafwijkingen

Lichte leverdysfunctie komt soms voor na grote chirurgische ingrepen, zelfs bij de afwezigheid van voorafbestaande leveraandoeningen. Deze dysfunctie ontstaat meestal door hepatische ischaemie of de slecht begrepen effecten van anaesthesie. Patiënten met vooorad bestaande goed-gecompenseerd lever ziekten (oa, cirrhose met normale leverfunktie) tollereren chirurgie vaak goed. Hoewel chirurgische ingrepen de ernst van enkele voorafbestaande lever stoornissen kunnen veregreren.; oa, kan een laparotomie acuur leverfalen induceren bij een patiënt met virale of alcoholische hepatitis.

Postoperatieve icterus: De diagnose van postoperatieve icterus vereist lever labwaarden. Het plaatsen van bepaalde symptomen in de tijd helpt ook bij het stellen van een diagnose.
Multifactoriële gemengde hyperbilirubinaemie is de meest voorkomende reden voor postoperatieve icterus. Het wordte veroorzaakt door de aanmaakk van bilirubine en verminderde hepatische klaring. Dit gebeurt meestal na gecompliceerde ingrepen of na trauma, waarbij meerder transfusies nodig zijn. Heamolyse, sepsis, resorptie van haematomen, en bloedtransfusies kunnen de bilirubine lading verhogen; tegelijkertijd veroorzaken hypoxaemie, hepatische ischaemie en andere slecht begrepen factoren verminderen de leverfunktie. Deze aandoening treedt meestal binnen een paar dagen na de operatie op. Hepatische insufficiëntie is zeldzaam, en de hyperbilirubinaemie wordt meestal langzaam minder maar verdwijnt uiteindelijk helemaal. Lever-labuitslagen kunnen vaak differentiëren tussen multifactoriële gemengde hyperbilirubinaemie en hepatitis; Bij multifactoriële gemengde hyperbilirubinaemie, ernstige hyperbilirubinaemie met milde aminotransferase en alkalische fosfatase stijgingen komen veel voor. Bij hepatitis zijn de aminotransferasenivaeus meetsal erg hoog. Ischaemische postoperatieve “hepatitis” ontstaat door insufficiënte lever pefusie, niet door ontsteking. De oorzaal is tijdelijke perioperatieve hypotensie of hypoxie. Typisch zijn de snelstijgende aminotransferasespiegels (vaak > 1000 eenheden/L), maar het bilirubine is slechts licht verhoogd. Ischaemische hepatitis is het meest uitgesproken binnen een paar dagen na de operatie en verdwijnt na een paar dagen. Halothaan gerelateerde hepatitis kn veroorzaakt worden door het gebruik van anaesthetica, die halothaan of gerelateerde stoffen bevatten. Het ontwikkeld zich meestal binnen 2 weken, wordt meestal voorafgegaan door koorts en treedt op met huiduitslag en eosinofilie. Echte postoperatieve hepatitis is nu zeldzaam. Het ontstond in het verleden door transmissie van het heptitis C virus tijdens bloedtransfusies.
Postoperatieve cholestase: De meest voorkomende oorzaak van postoperatieve cholestase is galwegobstructie, door intra-abdominale complicaties of postoperatieve medicatie. Intrahepatische cholestase ontwikkeld zich na grote chirurgische ingrepen, met name na abdominale of cardiovasculaire procedures (benigne postoperatieve intrahepatische cholestase). De pathogenese is onbekend, maar de aandoening verwijnt meesatl weer spontaan. Zo nu en dan ontstaat postoperatieve cholestase door acute cholecystitis of pancreatitis.

Onanks necrose kan de lever zichzelf regenereren. Zelfs ernstige gefragmenteerde necrose kan geheel verdwijnen (oa, bij acute virale hepatitis). Incomplete regeneratie en fibrose kunnen echter ontstaan door letsel dat gehele lobuli of door minder uitgesproken, maar voortdurende schade.

Specifieke ziekten treden bij voorkeur op bij bepaalde delen van het lever en galsysteem (bijv. bij acute virale hepatitis worden met name hepatocyten beschadigd of  ontstaat hepatocellulair letsel; primaire galweg cirrhose, met vermindering van galsecretie; en cryptogene cirrhose, door lever fibrose gevolgd door portale hypertensie). Het deel van het lever en galwegsysteeem wat aangedaan is bepaald de symptomen, tekenen, en laboratorium uitslagen.

Sommige stoornissen (oa. zeer ernstige alcoholische lever ziekte) tasten meerdere leverstructuren aan, wat resulteert in een combinatie van patronen van symptomen, tekenen en laboratorium waarden. De prognose van ernstige complicaties is slechter bij oudere volwassenen, die minder capaciteit hebben om te herstellen van ernstige fysiologische stress en niet de mogelijkheid hebben om toxische conglomeraten te tolereren.

Anamnese

Niet-specifieke symptomen behelzen moeheid, anorexie, misselijkheid, en soms braken, met name bij ernstige stoornissen. Verdunde, vettige ontlasting (steatorroe) kan optreden als cholestase het gal ervan weerhoud de darmen te bereiken. Koorts kan optreden in virale of alcoholische hepatitis. Icterus, wat voorkomt in hepatocellulaire dysfunctie en cholestatische aandoeningen, is het meest specifieke symptoom. Het komt vaak smaen voor met donkere urine en lichte ontlasting. Pijn in het rechterbovenquadrant door leverstoornissen duidt meestal op zwelling of ontsteking van het lever kapsel (bijv. bij passieve veneuze obstructie, ontsteking, of zwelling). Zo nu en dan, ontwikkelt zich erectiele dysfunctie en feminisatie; deze kunnen de effecten van alcohol over het algemeen meer weerspieglen dan leverstoornissen. Risicofactoren voor leverstoornissen zijn ondermeer alcoholgebruik, bepaalde medicijnen (op recept en zelfmedicatie) en kruidenmiddelen, en andere levertoxines. Deze risicofactoren zijn ook van toepassing op hepatitis, net als expositie aan infectie, schaaldieren, prikaccidenten, parenteraal drugsgebruik, tatoeage’s, piercings, en, met name voor 1992, bloedtransfusies. Familieanamnese kan stoornissen zoals hemochromatose, de ziekte van Wilson en α 1‑antitrypsine deficiëntie aanduiden.

Lichamelijk onderzoek

Abnormaliteiten die tijdens het lichamelijk onderzoek detecteerbaar zijn, ontwikkelen zich over het algemeen pas laat in het beloop. Palpatie kan hepatomegalie (een vergrote lever) aan het licht brengen, als de levergrootte fors is voor de lichaamsmassa van een persoon. Het wijst op acute hepatitis, vervetting van de lever, alcoholische leverziekte, passieve veneuze afsluiting, leverbloeding (in een cyste of het parenchym), gemetastaseerde kanker, of galweg obstructie. Palpabele bobbels duiden op kanker. Bij cirrhose is de lever hard, irregulair van vorm, en met stompe randen; individuele noduli zijn zelden palpabel. Drukpijn treedt op bij acute hepatitis, passieve obstructie, leverbloeding, en kanker. Vanwege de spanning bij de patiënt is drukpijn overgediagnostiseerd. Echte lever pijn (een diep gelegen pijn) wordt het beste uitgelokt door percussie of compressie van de ribbenkast. Af en toe lijkt de ernstige pijn en drukpijn op peritonitis. Auscultatie van wrijving of geruis over de lever, hoewel zeldzaam, duiden op zwelling. Andere abnormaliteiten: abdominale zwelling, shifting dullness, een vloeistof golf in het abdomen duiden op ascites. Zichtbaar gedilateerde abdominale venen en splenomegalie kunnen wijzen op portale hypertensie. Flapping tremor, duizeligheid, verwardheid, en foetor hepaticus duiden op portaal-systemische encephalopathie. Een cirrhotische habitus (oa, ongezonde extremiteiten, en een vooruitstekend abdomen, duien vaak op vergevorderde cirrhose. Bij mannen treedt vaak testes atrofie, gynecomastie, erctiestoornissen en een vrouwlijke habitus op, met name bij alcoholische cirrhose, en zou meer veroorzaakt kunnen worden door het alcohol gebruik dan door leverdysfunctie. Huidabnormaliteiten spider naevi en erythema palmare. Bij cirrhotische patiënten wijzen trommelstokvinegrs op gevorderde portaa-systemische shunting. Modderige huidpigmentatie, krabeffecten door chronische jeuk en cutane lipide depots (xanthelasmata of xanthomen) kunnen wijzen op chronische cholestase. Donkergrijze of bronskleurige huis duidt op hemochromatose met depositie van ijzer en melanine.

 

Metabolisme

Interactie tussen geneesmiddelen en de lever kunnen gecathegoriseerd worden als (1) effecten van leverziekte op het geneesmiddelen metabolisme, (2) leverschade veroorzaakt door geneesmiddelen, en (3) hepatisch geneesmiddelen metabolisme. Het aantal mogelijke reacties is omvangrijk.

De liver is de belangrijkste plaat svoor geneesmiddelen metabolisme. Hoewel het metabolisme typisch geneesmiddelen inactiveert, zijn sommige geneesmiddel metabolieten farmacolisch actief – soms zelfs meer dan de oorspronkelijke samenstelling. Een inactieve of zwak actieve substantie, die een actieve metaboliet heeft, heet een prodrug, voornamelijk als deze ontworpen is om het actieve bestanddeel effectiever af te geven.

Geneesmiddelen kunnen gemetaboliseerd worden door oxidatie, reductie, hydrolyse, hydratie, conjungatie, condensatie of isomerisatie; ongeacht het proces, het doel is om het geneesmiddel makkelijker uit te scheiden. De enzymen betrokken bij het metabolisme zijn aanwezig in vele weefsels, maar zijn over het algemeen meer geconcentreerd in de lever. De snelheid, waarmee geneesmiddelen worden gemetaboliseerd verschilt tussen patiënten. Sommige patiënten metaboliseren een geneesmiddel zo snel dat thearpeutisch actieve bloed en weefsel concentraties niet worden bereikt; bij anderen, kan het metabolisme zo langzaam zijn dat de reguliere dosis een toxisch effect heeft. Individueel geneesmiddel metabolisme wordt beïnvloed door genetische factoren, tegelijk optredende stoornissen (chronische leverstoornissen en vergevorderd hartfalen in het bijzonder), en medicijn interacties (met name degenen, die betrekking hebben op het bevorderen of remmen van het metabolisme).

Voor veel geneesmiddelen vindt het metabolisme in twee fasen plaats. Fase I reacties betreffen de formatie van een nieuwe of gemodificeerde functionele groep of splitsing (oxidatie, reductie, hydrolyse); deze reacties zijn nonsynthetisch. Fase II reacties behelzen conjungatie met een endogene substantie (bijv. glucuronine zuur, sulfaat, glycine); deze reacties zijn synthetisch. Metabolieten, ontstaan uit synthetische reacties zijn meer polair en waarschijnlijker om te worden uitgescheiden door de nieren (in de urine) en door de lever (in het gal) dan de metabolieten gevormd door nonsynthetische reacties. Sommige geneesmiddelen ondergaan alleen fase I of fase II reacties; dat wil zeggen dat fase nummers meer zeggen over de functionele dan over de sequentiële classificatie.

Snelheid: Voor bijna alle geneesmiddelen, heeft de metabolische snelheid via elke mogelijke pathway een bovenlimiet (capaciteitslimiet). Echter, bij therapeutische concentraties van de meeste geneesmiddelen, zijn slechts een kleine fractie van de metaboliserende enzymplekken bezet, en de metabolische snelheid neemt toe met de geneesmiddel concentratie. In zulke gevallen, genaamd eliminatie (of kinetiek) van de eerste orde, is de metabolische snelheid van het geneesmiddel een constante fractie van het geneesmiddel, dat in het lichaam blijft (meer dan een contstante hoeveelheid van het geneesmiddel per uur); oa, heeft het medicijn een specifieke halfwaarde-tijd. Bij voorbeeld, als er 500 mg aanwezig is op tijdstip 0, kan er, na metabolisme, 250 mg aanwezigzijn na 1 uur en 125 mg na 2 uur (wat een halfwaarde-tijd van 1 uur laat zien). Echter, wanneer de meeste enzym plekken bezet zijn blijft het metabolisme plaatvinden bij zijn maximale snelheid en verandert niet in proportie met de geneesmiddelen concentratie; oa, wordt een vaste hoeveelheid van het geneesmiddel per tijdseenheid (zero-order kinetiek). In dit geval als er 500 mg aanwezig is in het lichaam op tijdstip 0, kan na metabolisme mg aanwezig zijn na een uur en 400 mg na twee uur (laat een maximale klaring zien van 50 mg/uur en gen specifieke halfwaardetijd). Wanneer de geneesmiddelen concentratie stijgt, verschuift het metabolisme 1st-order kinetiek naar zero-order kinetiek.

Cytochroom P-450: het meest belangrijke enzym systeem van fase I metabolisme is cytochroom P-450 (CYP-450), een microsomale superfamilie van isoenzymen dat de oxidatie van vele geneesmiddelen kathalyseert. De electronen worden voorzien door NADPH (CYP-450 reductase), een flavoproteïne, wat electronen van NADPH (de gereduceerde vorm van nicotinamide adenosine dinucleotide fosfaat) overbrengt naar CYP-450. CYP-450 enzymen kunnen worden geïnduceerd of geremd door verschillende geneesmiddelen en stoffen, wat de vele geneesmiddelen interacties, waarin het ene geneesmiddel de toxiciteit verhoogt of het therapeutische effect vermindert van een ander geneesmiddel.

Met het ouder worden, wordt de capaciteit van de lever voor het metabolisme door het CYP-450 enzym systeem verminderd met ³ 30%, omdat het lever volume en hepatische doobloeding zijn verminderd. Dus geneesmiddelen, die gemetabolisserd worden via dit systeem, bereiken hogere spiegels en hebben verlengde halfwaarde tijden bij ouderen. Omdat neonaten nog een gedeeltelijk ontwikkelde microsomaal lever enzymsysteem hebben, hebben ze ook moeite om veel geneesmiddelen te meatboliseren.

Conjungatie: Glucuronidatie, de meest voorkomende fase II reactie, is de enige die plaatsvindt in het microsomale enzymsysteem van de lever. Glucuronides worden uitgescheiden in het gal en geëlimineerd in de urine. Dus, conjungatie maakt de meest geneesmiddelen meer oplosbaar en makkelijk uitgescheiden in de urine, maar niet ruimschoots aanwezig in het ga. Veroudering beïnvloedt de glucuronidatie niet. Hoewel, bij neonaten, is de conversie naar glucuronide langzamer, soms met serieuze consequenties.
Conjungatie kan ook plaatsvinden door acetylatie of sulfoconjungatie. Sulfaat esters zijn polair en worden meteen uitgescheiden in de urine. Veroudering beïnvloed deze processen niet.

Bron

1. T. Yamada, D.H. Alpers,L. Laine, C. Owyang & D.W. Powell. Textbook of Gastroenterology 4th Ed. 2003. Lippincott Williams & Wilkins.
2. A. Fauci, E. Braunwald, D. Kasper, S. Hauser, D. Longo, J.L. Jameson & J. Loscalzo. Harrison's Principle of Internal Medicine 17th Ed. 2008. McGraw-Hill.
3. A. Avunduk. Manual of Gastroenterology: Diagnosis and Therapy 4th Ed. 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
4. E. Kuntz & H.D. Kuntz. Hepatology, Principles and Practice 2nd Ed. 2006. Springer Science & Business Media.

Laatste update: 15-12-2016