Lokale hemostatica in de chirurgische praktijk

Gerelateerde onderwerpen

 

Samenvatting

Hemostase is van cruciaal belang bij het bereiken van een positief resultaat in elke chirurgische ingreep. Verschillende hemostatische methoden kunnen worden ingezet en lokaal werkzame middelen kunnen worden gebruikt in een breed scala van chirurgische situaties. Bloedstolling bevorderende middelen hebben verschillende hemostatische eigenschappen en de keuze hierin wordt bepaald door de soort chirurgische ingreep en het type bloeding. Hemostatische behandelingen omvatten onder andere afdichtingsproducten op basis van fibrine, microfibrillair collageen, op gelatine gebaseerde producten, geoxideerd geregenereerde cellulose en cyanoacrylaat. Chirurgen dienen vertrouwd te zijn met de soorten middelen die er zijn en er zeker van te zijn dat het passend gebruikt wordt. Ons doel is om te illustreren welke producten momenteel beschikbaar zijn, wat het werkingsmechanisme van deze producten is en wat de effectieve toepassing daarvan is met het oog op optimaal gebruik in de operatiekamer. Vertaald uit Transfusion and Apheresis Science 45 (2011) 305-311. Topical hemostatic agents in surgical practice [36].

 

1. Inleiding

Hemostase bereiken is altijd als punt van fundamenteel belang gezien bij iedere chirurgische ingreep. Ondanks deze erkende prioriteit is er over een lange periode nauwelijks vooruitgang geboekt. Tot aan de 17e eeuw bereikten chirurgen hemostase voornamelijk door cauterisatie of het gebruik van hete olie op wonden. Pas in 1600 introduceerde Ambroise Parè, een Franse chirurg, de afbinding van bloedvaten als voorkeursmethode om bloedingen te controleren. Sindsdien werd hemostase vooral bereikt met mechanische middelen (hechtdraad, nieten en clips). Nieuwe technologieën voor de preventie en bestrijding van bloedingen werden gedurende de vorige eeuw geleidelijk in de chirurgisch praktijk geïntroduceerd: de elektrische scalpel (1924), de bipolaire pincet (±1940) en vrij recentelijk de radiofrequentie- en ultrasone scalpel (±2000). Een kritisch probleem voor de chirurg in de operatiekamer bleef altijd nog het siepelende doorbloeden waarbij cauterisatie of hechtdraad geen oplossing kunnen leveren.  Om deze reden zijn in de afgelopen decennia middelen zoals lasers (CO2, Argon, en Nd-YAG) en spray-electrocoagulatie ingevoerd.  Tevens zijn lokaal werkzame middelen ter bevordering van hemostase ontwikkeld in een breed scala van chirurgische procedures waar de controle van bloedingen bijzonder lastig of onmogelijk  te bewerkstelligen is (coagulopathieën en bloedplaatjes dysfunctie, bloedingen in parenchymateuze weefsels, benige oppervlaktes, etc). De meeste van deze lokaal-werkzame middelen zijn oorspronkelijk ontwikkeld ter verbetering van het geneesproces bij ernstige brandwonden van soldaten in de eerste en tweede wereldoorlog, de oorlog in Vietnam, enzovoorts. Hemostatisch werkzame middelen kunnen onderverdeeld worden in actieve middelen en passieve middelen [1]. Actieve middelen participeren in het laatste deel van de stollingscascade; het vormen van de fibrineprop. Binnen deze groep vallen producten die fibrinogeen en trombine bevatten (fibrine-afdichtmiddelen). Deze werkzame stoffen staan bekend als verlijmende hemostatica vanwege de combinatie van stollingsbevordering met een weefselafdichtende werking. Verbeterde technieken voor de isolatie van eiwitten uit bloedplasma  maakten in de jaren zeventig voor het eerst het succesvolle gebruik van afdichtende middelen die gezuiverd trombine en fibrogeen bevatten mogelijk. De eerste fibrine-afdichtmiddelen die beschikbaar werden gesteld in Europa in de jaren 80 waren Tissucol en Beriplast, terwijl in de Verenigde Staten de FDA (Food and Drug Administration) pas in 1998 het gebruik van fibrine-afdichtmiddelen goedgekeurd werden vanwege het veronderstelde risico op de overdracht van virale hepatitis. Het gebrek aan beschikbaarheid van deze producten in de VS tot 1998 resulteerde er in dat  fibrinelijm uit cryoprecipitaat verkregen van bloedbanken lokaal werd geproduceerd. De uiteindelijke concentratie van fibrogeen was daarbij echter aanzienlijk lager dan bij commerciële fibrine-afdichtmiddelen [2,3]. Op dit moment zijn fibrine-afdichtmiddelen nog immer de meest effectieve hemostatische zelfklevende middelen voor in de chirurgische praktijk.

Passieve hemostatische middelen, met inbegrip van onder andere collageen, gelatines en geoxideerde folie van geregenereerde cellulose, zijn biologisch non-actief. Hun werkingsmechanisme is gebaseerd op activering van bloedplaatjes en aggregatie. Deze zijn van dierlijke (rund, paard, varken) of plantaardige afkomst en zijn beschikbaar in de vorm van sponzen, matten, poeders, enzovoorts.

De laatste categorie van lokaal werkzame middelen wordt vertegenwoordigd door synthetische stollingsproducten (cyanoacrylaten) en semi-synthetische stollingsproducten (glutaaraldehyde-albumine). Deze bevatten geen intrinsieke hemostatische werking, maar dankzij snelle polymerisatie bevatten zij toch klevende en afdichtende eigenschappen (wonddichtend, bescherming van bloedvaten, en voorkoming van lekkages). Zie tabel 1.

2. Fibrinelijm

Aan het eind van de stollingscascade zijn fibrine-afdichtmiddelen betrokken bij het vormen van het stolsel op de plek van de wond. Zij bestaan uit twee componenten: component 1 bevat menselijk, gezuiverd fibrinogeen en component 2 bevat trombine. De twee componenten bevatten meestal toegevoegde plasma eiwitten zoals factor XIII [4], fibronectin en antifibrinolitische stoffen zoals aprotinine en tranexaminezuur. Fibrine-afdichtmiddelen kunnen bereid worden op industriële schaal door plasma-fractionators of op basis van individuele plasmadonaties door bloedinstellingen of bloedbanken in ziekenhuizen (locale productie van afdichtmiddelen).

De industreel geproduceerde fibrine-afdichtmiddelen worden verkregen door fractionering van vele liters plasma. Fibrinogeen wordt meestal bereid door neerslag van het cryoprecipitaat of uit Cohn fractie 1. De procedure kan een simultane zuivering van andere plasma-eiwitten zoals fibronectin, factor XIII en von Willebrand factor omvatten en mede een ultrafiltratiestap om de concentratie fibrinogeen te verhogen tot meer dan 80 g/l. Het verzamelde bloed waar de producten uit gewonnen worden moeten worden voorbewerkt middels één of twee virusreductie - en inactiveringsbehandelingen: oplosmiddel/detergent, hitte-verdampingsbehandeling of pasteurisatie. De virus reductie kan worden aangevuld met een extra nanofiltratie-stap. Virale inactivering is effectiever ten opzichte van virussen met een lipide-envelop, zoals het humaan immunodeficiëntie virus (HIV), hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) en West-Nile virus dan tegen virussen zonder een lipde-envelop, zoals parvovirus B19 en hepatitis A virus (HAV). Dat is de reden waarom bloed verzameld voor productie tevens met behulp van nucleïnezuurtesten gescreend wordt voor parvovirus B19 en HAV. Bij productie op industriële schaal wordt protrombine van mensen of runderen verkregen door fractionering  van plasma met behulp van calciumzouten, ne vanuit dit product wordt via  een activeringsproces trombine gegenereerd vanuit het protrombine. Aan het gebruik van trombine afgeleid van runderen kleeft een immunisatierisico [5–7]. De productie van trombine omvat chromatografische behandelingen en ultrafiltratie. Virale inactivering wordt bereikt door de combinatie van twee van de volgende procedures: behandeling met oplosmiddelen/detergenten, pasteurisatie en nano-filtratie. Na zorgvuldige verwijdering van antitrombine hebben trombine-oplossingen een hoog stabiliteitsniveau en de trombineconcentratie na ultrafiltratie is in dat geval gewoonlijk boven 500 IU/ml.

Niet-commerciële fibrine-afdichtmiddelen kunnen worden verkregen bij enkel plasma-eenheid verwerkende units bij bloedinstellingen of bloedbanken van ziekenhuizen. Plasma-eenheden verkregen van bloedbanken in ziekenhuizen kunnen gebruikt worden als autologe of homologe therapie. Als de afdichtmiddelen autoloog gebruikt worden, elimineert dit het gevaar van overdracht van ziekten naar de ontvanger door de transfusie. Dit is echter niet haalbaar wanneer tijdige verzameling van bloed vooraf niet mogelijk is, zoals bij patiënten stollingsaandoeningen of bij  patiënten die een noodingreep ondergaan. Fibrogeen is meestal vervaardigd via een cryoprecipitatie van complete plasma-eenheden. Menselijke cryoprecipitaat is de meest praktische bron om fibrinogeen te vervaardigen voorbereiding van enkelvoudige donaties. Bevriezen en ontdooien van het plasma resulteert in het neerslaan van fibrinogeen om zodoende het cryoprecipitaat te genereren; na centrifugatie bij 3000-4000 g blijft een cryoprecipaat-arme supernatant boven staan en het merendeel daarvan wordt afgeschonken. Uit 200 ml plasma is op die wijze ongeveer 10 ml cryoprecipitaatoplossing te verkrijgen. Het cryoprecipitaat wordt verzameld in een gesteriliseerde spuit en vers gebruikt, of het kan worden bevroren tot aan het gebruik. Fibrinogeen kan ook worden bereid door precipitatie met polyethyleenglycol, ethanol en ammoniumsulfaat. De cryoprecipitatiemethode heeft bewezen de hoogste fibrinogeenconcentratie op te leveren. Van het ammoniumsulfaatneerslag is daarentegen aangetoond dat het resulteert in een fibrineafdichting met een hogere treksterkte. De concentratie van fibrinogeen in deze fibrine-afdichtmiddelen is meestal rond de 20 g/l, en de vorming van de fibrinestolling bij vermenging met trombine duurt zo'n 2-10 seconden. De sterkte van het fibrinestolsel lijkt voldoende om gebruik in vele klinische toepassingen toe te staan, maar vanwege hun relatief lage fibrinogeenconcentratie is zwakte van het fibrinestolsel na vermenging met trombine een mogelijk nadeel van enkele van deze preparaten. Tot voor kort was over het algemeen de trombinecomponent afkomstig van commercieel gefokte runderen. Trombine afkomstig van runderen draagt een immunologisch risico in zich mee, en door patiënten bloot te stellen aan deze stoffen kan het als gevolg hebben dat antilichamen tegen trombine en factor V en immuun-gemedieerde coagulopathieën  worden ontwikkeld. Bovendien is het risico groter voor overdracht van infecties als gevolg van virussen of prionen (zoals boviene spongioforme encefalopathie, de variant van de ziekte van Creutzfeldt–Jakob). Om die reden zijn geautomatiseerde apparaten voor de productie van trombine uit plasma van individuele donors ontwikkeld. De ontwikkeling van trombine wordt meestal bereikt in 10–30 minuten door plasma-activering in aanwezigheid van negatief geladen bolletjes die de vorming van trombine van/uit protrombine verzorgen. Calciumzouten worden toegevoegd als tegenwicht tegen citraat anticoagulatie. Een dergelijk systeem kan een trombineconcentratie verzorgen van wel 50-60 IU/ml, die stabiel is over 4–6 uur bij kamertemperatuur. Een voorwaarde is wel dat 10– 15% ethanol (eindconcentratie) wordt toegevoegd voordat plasma-activering plaatsvindt. Recentelijk is het ook gelukt om trombine te bereiden uit volbloed met behulp van een soortgelijk medisch instrument. De bereikte trombineconcentratie lag in dezelfe grootte-orde en het kon fibrinogeen in minder dan 5 seconden coaguleren. De veiligheid ten aanzien van virusinfecties van allogene uit invidueel donorplasma geïsoleerde fibrine-afdichtmiddelen is momenteel gebaseerd op zorgvuldige selectie en virale screening van donoren. Het risico op overdracht van virale infecties is statistisch zeer laag in de ontwikkelde landen maar strikte controle hierop moet altijd prevaleren gezien de immer aanwezige kans op nieuw opkomende infecties zoals West-Nile virus of Dengue virus. Wij verwachten dat methoden om fibrine-afdichtmiddelen te bereiden uit viraal geïnactiveerd plasma of cryo-neerslag ontwikkeld kunnen worden, mits deze behandelingen niets aan de functionele activiteit van fibrinogeen en de capaciteit om trombine te genereren veranderen [8].

Fibrine-afdichtmiddelen worden toegepast door middel van een systeem met een dubbele injectiespuit, waardoor gelijktijdige toediening van gelijke hoeveelheden fibrinogeen en trombine mogelijk is via een stompe naald of sproeikop. De sproeitechniek kan met name nuttig zijn wanneer de chirurgische ingreep een grote en uniforme afzetting van afdichtmiddel vereist. Trombine, het plasma-eiwit geactiveerd door zowel het intrinsieke als extrinsieke coagulatiepad, is een essentieel onderdeel van de bloedstollingscascade: geactiveerde trombine zet fibrinogeen om naar fibrine, dat samen met factor XIII en trombocyten, een fibrinestolsel vormt. De directe afzetting van fibrine-afdichtmiddelen op de wond bevordert hemostase en vermindert bloedverlies. In tegenstelling tot synthetische kleefstoffen, zijn fibrine-afdichtmiddelen biologisch combineerbaar en biologisch afbreekbaar en veroorzaakt noch een ontstekingsreactie, noch weefselnecrose. Tot 2007 was enkel trombine afgeleid van runderen commercieel beschikbaar. Er zijn gevallen beschreven waarbij patiënten antilichamen aanmaakten tegen deze vorm van trombine. In 2007 en 2008 ontvingen twee nieuwe trombines goedkeuring voor gebruik van de Amerikaanse Food and Drug Administration: trombine afgeleid uit menselijk plasma en recombinant menselijke trombine [9–11]. Op dit moment zijn in de Verenigde Staten drie afzonderlijke op basis recombinant DNA technologie geproduceerde menselijke trombineproducten beschikbaar [12-14].

Wanneer conventionele hemostatische methoden ineffectief of onpraktisch zijn, kunnen fibrine-afdichtmiddelen worden gebruikt om hemostase te bereiken in een groot aantal chirurgische ingrepen. Dit zou kunnen leiden tot een vermindering van bloedverlies en daarmee de noodzaak van transfusies. Fibrine-afdichtmiddelen zijn bijzonder effectief bij het beheersen van bloedingen tijdens chirurgische ingrepen bij aangeboren of verworven bloedstoornissen (d.w.z. patiënten die bloedplaatjesremmende- of antistollingstherapie ontvangen en urgente chirurgische behandeling nodig hebben), bij hemostase in parenchymateuze organen, als schadebeperking bij chirurgie, gastro-intestinale bloeding, of moeilijk te bereiken anatomische plekken, zoals nasale en oropharyngeale holtes. Een andere belangrijke toepassing van fibrinelijm ligt in zijn vermogen weefseloppervlakken te verzegelen door de polymerisatie van fibrinemonomeren. De effectiviteit van fibrinelijm als een afdichtmiddel is nog steeds omstreden, maar consistente gegevens lijken het gebruik ervan te ondersteunen. Fibrinelijm heeft tevens een bio-stimulerend effect dat een paar uur na toepassing van de fibrinelijm start met de proliferatie van fibroblasten en de aanvang van het granulatieproces. De fibrineplug is in staat collageenproductie, en de daaruit voortvloeiende wondgenezing, te bevorderen. Deze producten hebben de potentie om als biologisch-afbreekbare dragers te functioneren voor lokaal werkzame geneesmiddelen[15]. Ze zijn reeds gebruikt als drager en afleveraar van antibiotica, groeifactoren en antineoplastische geneesmiddelen in tumoren. Tenslotte zou fibrinelijm mogelijk een gunstige rol kunnen spelen bij de vermindering van het optreden van intra-abdominale verklevingen na operatie [16] omdat fibrinelijm een beschermende barrière zou kunnen bieden, maar daar moet wel bij gezegd worden dat er op dit moment echter nog geen sterk bewijs is om die theorie te ondersteunen.

 

2.1 De chirurgische context
Voor afzonderlijke commercieel beschikbare fibrine-afdichtmiddelen bestaan specifieke indicaties die gerelateerd zijn aan hun verschillen in chemische samenstelling. Intravasculaire administratie is gecontra-indiceerd wegens het potentieel voor trombo-embolische complicaties of overgevoeligheidsreacties op menselijke bloedproducten, dierlijke eiwitten of een van de hulpstoffen. Lijmen met tranexaminezuur, een antifibrinolytisch middel, zijn contra-indicatief in neurochirurgie omdat het middel in geval van vermenging met liquor cerebrospinalis epilepsie of hersenoedeem kan veroorzaken. Fibrinelijmen zijn met succes gebruikt in vele algemene chirurgische ingrepen en de recente verspreiding van laparoscopie, met zijn beperkte mogelijkheden wat betreft hemostase, heeft geleid tot verdere ontwikkeling van chemisch-pharmacologisch-hemostatische methoden. Fibrine-afdichtmiddelen zijn nuttig bij het bereiken van hemostase op het oppervlak van parenchymateuze organen, bij miltsparende chirurgie, nephron sparende nier-resecties en leverchirurgie (leverresectie, partiële livergrafts bij levertransplantatie). Fibrinelijm is wegens zijn eigenschappen gebruikt voor de preventie van alvleesklier- en galweglekkages, bij spanningsvrije meshfixatie in laparoscopische transabdominale liesbreukreparatie [17], voor bescherming van anastomoses in het spijsverteringskanaal, en de behandeling van  complexe perianale fistels. In plastische en reconstructieve chirurgie zijn biologische afdichtingen gebruikt bij de verwezenlijking van hemostase bij brandwondpatiënten en de adhesie van huidtransplantaten aan wondoppervlakken.

De klinische doeltreffendheid bij patiënten met leverresectie wordt betwijfel. In een gerandomiseerd klinische studie hebben Noun et al. 77 patiënten bestudeerd die leverresecties ondergingen in verband met  goedaardige(n = 35) en kwaadaardige lesies(n = 42). Patiënten werden gerandomiseerd toegewezen aan 1 van 2 groepen: de FibrineAfdichtings-groep (FA-groep)(n = 38) en een controlegroep (n = 44). De FA-groep ontving bij sluiting van het peritoneum een enkelvoudige dosis van 5 ml fibrine-afdichtmiddel op het leversnijvlak. De controlegroep ontving geen behandeling met het afdichtmiddel. Tijdens de drie postoperatieve dagen waren de gemiddelde totale vloeistofafvoer en bilirubine concentratie beduidend lager in de FA-groep; respectievelijk 242 ± 249 ml t.o.v. 505 ± 666 ml en 24 ± 21 mmoles/l t.o.v. 65 ± 47 mmoles/l. De auteurs concludeerden dat fibrinelijmtoepassing op de hepatische stump na hepatische resectie een effectieve afdichting bood met goede systemische en lokale compatibiliteit [18]. In een gerandomiseerde prospectieve studie ontworpen door Tegengestelde resultaten werden door Figueras et al. Gerapporteerd. Een totaal van 300 patiënten die hepatische resectie zijn ondergaan werden willekeurig toegewezen aan een groep met toepassing van fibrinelijm of een controlegroep. Postoperatief werden geen verschillen waargenomen in de mate van transfusie (0,15 ± 0,66 t.o.v. 0,17 ± 0.63 PRCU; P = 0.7234) of in het percentage van de patiënten die transfusie vereisten (18% versus 12%; P = 0,2), respectievelijk, voor de FA-groep of de controlegroep. Er waren geen verschillen in totale wonddrainagevolumes (1180 ± 2528 t.o.v. 960 ± 1253 mL) of in de dagen van postoperatieve drainage (7.9 ± 5 t.o.v. 7,1 ± 4.7). Ook de incidentie van biliaire fistels was vergelijkbaar in de fibrinelijm- en controlegroepen (10% t.o.v. (11%). Er waren geen verschillen met betrekking tot postoperatieve morbiditeit tussen groepen (23% t.o.v. 23%; P = 1). De auteurs concludeerden dat de toepassing van fibrinelijm op het beschadigde oppervlak van de lever niet gerechtvaardigd lijkt te zijn [19].

In de cardiovasculaire chirurgie, met inbegrip van coronaire bypass chirurgie, hartklepoperaties, chirurgisch herstel van aangeboren hartafwijkingen, ventrikelruptuur na myocardinfarct en prothetische implantatie zijn fibrine-afdichtmiddelen met succes gebruikt. Codispoti e.a. onderzocht de effectiviteit van fibrine-afdichtmiddelen (Beriplast P) in post-cardiopulmonale bypass coagulopathie bij kinderhartchirurgie. Na bevestiging van de aanwezigheid van een significante coagulopathie na cardiopulmonale transplantatie, werden patiënten gerandomiseerd ingedeeld in een groep met het gebruik van Beriplast P( groEp Bp) of geen interventie (groep C). Fibrinelijm werd toegepast over hechtdraad en microvasculaire wonden. Tweeënvijftig patiënten (n = 26 in elke groep) namen deel aan de studie. Patiënten die BP verbleven minder lang in de operatiekamer ten behoeve van de hemostase (P < 0.05), verloren minder bloed (P < 0.01), na 4 uur (P < 0.05) en na 24 uur (P < 0.05), en vereisten een lager aantal transfusies van rode bloedcellen (P < 0,01), FPP (P < 0,05) en bloedplaatjes (P < 0.05) [20].

In de vasculaire chirurgie zijn de afdichtingseigenschappen van fibrinelijm nuttig gebleken in het tegengaan van bloedingen vanuit insteekopeningen van arteriële hechtingen waarbij ePTFE of geweven Dacron werd gebruikt, zoals bij carotis endoarterectony met ePTFE patchherstel en herstel van een aneurysma aortae. In een gerandomiseerde prospectieve gecontroleerde klinische studie is de hemostatische effectiviteit van EVICEL fibrine-afdichtmiddel, een tweede generatie fibrine-afdichtmiddel dat alleen menselijke onderdelen bevat, en geen aprotinine of tranexaminezuur (75 patiënten) met handmatige compressie (72) in polytetrafluorethyleen (PTFE) arteriële anastomose vergeleken. Het primaire eindpunt was de afwezigheid van bloeden bij anastomose op 4 minuten na randomisatie. Secundaire eindpunten waren hemostase na 7 en 10 minuten, mislukte behandelingen en incidentele complicaties potentieel gerelateerd aan bloedingen. Adverse events werden geregistreerd. Een hoger percentage van patiënten waarin fibrine-afdichtmiddel was toegepast bereikten hemostase na 4 minuten ten opzicht van handmatige compressie ontvingen (85 t.o.v. 39 procent respectievelijk; P < 0001). Ook na 7 en 10 min bereikten een hoger percentage van patiënten die fibrine-afdichtmiddel ontvangen hemostase (beiden P < 0.001).

Het aantal mislukte behandelingen was lager in de FA-groep fibrine-afdichtmiddel (P < 0,001). Het aantal complicaties mogelijk gerelateerd aan bloedingen was vergelijkbaar (P = 0,426). De auteurs concludeerden dat het fibrine-afdichtmiddel veilig is en de tijd om hemostase te bereiken in vasculaire procedures aanzienlijk verkort met behulp van PTFE [21]. In thoraxchirurgie is applicatie van fibrinelijm op de plaats van hechting na longresectie effectief in het voorkomen van postoperatieve alveolaire luchtlekkage; afdichtmiddelen kunnen ook worden toegediend in de pleurale holte om pleurodese te bewerkstelligen bij patiënten met hardnekkige pneumothorax [22]. In een prospectieve geblindeerde studie is de rol van autologe fibrine-afdichtmiddel  ( Vivostat) bij de reductie van luchtlekkage en drainage volumes na lobectomie en pulmonale chirurgie onderzocht.

Veertig patiënten die electieve lobectomie ondergingen werden willekeurig toegewezen aan twee groepen: een FA-groep (n = 20) en een controlegroep (n = 20); de FA-groep doneerde 120 ml van volbloed hetgeen werd verwerkt door het Vivostatsysteem. Fibrine-afdichtmiddelen werden vervolgens autoloog toegepast op alle risicogebieden van luchtlekkage en bloedingen. In de controlegroep werd geen fibrine-afdichtmiddelen bereid en gebruikt. In vergelijking met de controlegroep toonde de FA-groep aanzienlijk verminderde volumes van bloedverlies/afscheiding (dag 1: 370 vs. 525 ml, totaal: 424 vs. 782 ml; beide P < 0.001), en drains zijn gebruikt voor een kortere tijd (medianen, 1 t.o.v. 2 dagen, P = 0.07). Aanzienlijk minder patiënten toonden luchtlekkage in de FA-groep op elk moment (40 t.o.v. 80%, P = 0,02), de volumes luchtlekkages waren aanzienlijk lager in vergelijking met de controlegroep (mediaanverschillen: dag van de operatie: 0.6 l/min, P = 0,01; totaal 0.8 l/min, P = 0,03) [23].

Fibrine-afdichtmiddelen zijn tevens gebruikt in orthopedische chirurgie: ze zijn effectief in het controleren van bloedverlies bij patiënten met stollingsaandoeningen (in het bijzonder hemofilie patiënten) en bij het reduceren van intra-operatief bloedverlies en postoperatieve bloedtransfusie-eisen bij patiënten die omvangrijke procedures, zoals totale knie- en heupprothesechirurgie, ondergingen. Een gerandomiseerde prospectieve gecontroleerde studie  is uitgevoerd naar het effect van fibrine-afdichtmiddelen in 150 opeenvolgende patiënten die totale knieprothesechirurgie ondergingen. Patiënten werden gerandomiseerd toegewezen aan drie groepen: de FA-groep (n = 50) ontving 10 ml gereconstrueerd fibrine-afdichtmiddel (Quixil), de intra-operatieve, tranexaminezuurgroep (n = 50) ontving intraveneus tranexaminezuur, en de controlegroep (n = 50) ontving geen farmacologische interventies. In vergelijking met de controlegroep was er een aanzienlijke vermindering van het totaal berekende bloedverlies voor degenen in de FA-groep (p = 0.016) en voor degenen in de tranexaminezuurgroep (p = 0,041). De vermindering van bloedverlies in de FA-groep was niet significant verschillend van de tranexaminezuurgroep (p = 0.72) [24].

Fibrine-afdichtmiddelen worden veel gebruikt in diverse neurochirurgische procedures waaronder aneurysmareparatie, tumorresecties, durasluiting ter voorkoming van lekkage van cerebrospinale vloeistof (CSF), zenuwanastomose, en controle van bloedingen tijdens spinale chirurgie voor scoliose. Een gerandomiseerde prospectieve studie werd uitgevoerd om te testen of de hypothese klopt dat toepassing van een fibrine-afdichtmiddel op blootgesteld spongieus been bloedverlies tijdens Cotrel–Dubousset instrumentatie voor idiopathische scoliose kan verminderen. Drieëndertig patiënten werden willekeurig toegewezen aan de fibrine-afdichtmiddelen of groepen die geen afdichtmiddel kregen. 10 andere patiënten die geopereerd waren voordat de studie werd gestart zijn opgenomen als historische controle. Bloedverlies in de FA-groep kwam gemiddeld uit op 672 ml in vergelijking met 894 ml in de controlegroep. Geen enkele patiënt in de FA-groep vereiste homoloog bloed. De auteurs concluderen dat fibrine-afdichtmiddel een nuttige technische aanvulling is bij spinale chirurgie [25].

Bloeding in het bovenste deel van het  spijsverteringsstelsel is een noodtoestand. Maagzweerbloedingen worden meestal tegengegaan door endoscopische injectie van verschillende middelen, maar de meeste hiervan hebben een hoge kans op nieuwe bloedingen en kunnen als bijwerking weefselnecrose veroorzaken. Er zijn vele studies ter ondersteuning van de hypothese dat fibrinelijminjectie effectiever is voor de bestrijding van van maagzweerbloedingen en veiliger dan het gebruik van andere middelen, maar gerandomiseerde klinische onderzoeken de doeltreffendheid van fibrine-afdichtmiddel zijn schaars en statistisch significante verschillen zijn hierin niet gerapporteerd. In een gerandomiseerd onderzoek is het hemostatische effect van endoscopische injectie met fibrinelijm vergeleken met lokale adrenaline-injectie voor maagzweerbloedingen. 51 patiënten zijn in deze studie beschouwd: bij alle patiënten werd aanvankelijk hemostase bereikt, recidief bloedingen kwamen meer voor in de groep van de adrenaline dan in de FA-groep (4 [15%] van 26 t.o.v. 14 [56%] van 25 = 0.003). Het volume van de bloedtransfusie, het aantal chirurgische ingrepen, de duur van verblijf in het ziekenhuis, en het aantal sterfgevallen waren vergelijkbaar tussen beide groepen. De auteurs concludeerden dat fibrine-afdichtmiddeleninjectie effectiever is bij het voorkomen van bloedingen dan adrenaline na endoscopische therapie, maar dat er in de uiteindelijke uitkomst geen verschil aantoonbaar was [26].

 

2.2 TachoSil
TachoSil bestaat uit een spons uit paardencollageen aan één zijde bekleed met fibrinogeen en trombine, en in tegenstelling tot zijn voorlopers, bevat het geen aprotinine, noch enig product afkomstig van runderen. De met paardecollageen beklede zijde is herkenbaar gemaakt middels met riboflavine, en derhalve geelkleurig. Dit is de zijde die wordt toegepast op de chirurgische plaats, zodat het paardencollageen kan deelnemen in de coagulatiecascade tot vorming van een fibrine stolsel, in een proces dat de laatste stappen in het natuurlijke proces van de bloedstolling imiteert. De collageenpatch bevordert activering en aggregatie van bloedplaatjes, dient als verankering en afdichting, en absorbeert vloeistof uit de wond. TachoSil is gebruikt in een breed scala van chirurgische ingrepen. In algemene chirurgie is het getest in levertransplantatie om gallekkage te voorkomen en om bloedverlies te verminderen [27], bij conservatieve behandelingen van milttrauma's, ter bevordering genezing van dunnedarm anastomoses, en voor de vermindering van alveolaire luchtlekkages na longresecties [28]. Dit product kan ook gebruikt worden tijdens minimaal invasieve ingrepen waarbij het lichaam wordt binnengetreden, alhoewel het introduceren en manipuleren met laparoscopische instrumenten soms lastig kan zijn. Echter, voor de meeste van deze toepassingen moet de werkzaamheid TachoSil nog in gerandomiseerde gecontroleerde studies bewezen worden.

 

3. Lokaal hemostatische middelen

Lokale hemostatica zijn absorbeerbare werkzame stoffen die alleen, of in combinatie met fibrine-afdichtmiddelen, kunnen worden gebruikt. Deze producten bevatten geoxideerde cellulose, collageen en gelatine en ze zijn commercieel verkrijgbaar in vele vormen: gaas, blad, spons en fleece. Het wordt rechtstreeks aangebracht wordt op het bloedende weefsel en het werkingsmechanisme is gericht op de bevordering van bloedplaatjes activatie en aggregatie waarbij deze producten bovendien meerdere keren hun eigen gewicht aan lichaamsvloeistoffen kunnen absorberen. Ze kunnen worden gebruikt om bloedingen bij de insteekopeningen van de hechtdraad te stelpen en om hemostase op het oppervlak van parenchymateuze organen te bereiken, maar het dient niet gebruikt te worden om  arteriële bloedingen te stoppen (fibrine-afdichtmiddelen zijn geschikter). Lokale hemostatica verschillen in biologische afbreekbaarheid en hun ontbinding en absorptie is afhankelijk van het materiaal, de plaats van implantatie en andere lokale factoren. Wanneer hemostase is bereikt, verdient het de voorkeur om het overmatige materiaal te verwijderen om zodoende de lokale ontstekingsreactie en het risico van bacteriële besmetting te beperken, en om - vanwege het vermogen van het materiaal producten om in omvang toe te nemen - te voorkomen dat na een operatie zenuwvernauwing door druk tegen benige oppervlakten optreedt.

3.1. Producten gebaseerd op collageen
Producten gebaseerd op collageen, zowel van runder- of paardachtigen, zijn naast de bevordering van hemostase bruikbaar als stellage waarop cellen zich kunnen vermenigvuldigen en migreren om wondgenezing te versnellen. Veel middelen worden gecombineerd met trombine om de doeltreffendheid te verhogen. Er zijn veel middelen commercieel beschikbaar: sponzen, poeders, vezels en bladen. Deze producten kunnen nuttig zijn in verschillende behandelingen in algemene, hepatische, orthopedische en cardiovasculaire chirurgie: met name sponzen en bladen zijn in het bijzonder geïndiceerd om hemostase in parenchymateus weefsels te bevorderen. Collageen van dierlijke oorsprong, in het bijzonder van runderen, heeft het potentieel om immunologische bijwerkingen te bevorderen, maar allergische reacties treden weinig op.

3.2. Gelatine hemostatische middelen
Hemostatische middelen gebaseerd op gelatine worden bereid uit gezuiverd varkenshuidgelatine of gelatine afgeleid uit runderen (Willospon®). Ze bieden een mechanische matrix die stolling bevordert en kunnen gecombineerd worden met trombine. Middelen gebaseerd op gelatine zijn beschikbaar in spons-, poeder- of korrelvorm. Met name gelatinesponzen kunnen een grote hoeveelheid bloed en andere vloeistoffen absorberen. Ook kunnen de middelen nuttig zijn bij anorectale chirurgie, neusbloedingen, neurochirurgie en urologie. Gelatine matrices kunnen zich aanpassen aan onregelmatige wonden en chirurgische holtes en zijn praktisch in het gebruik bij minimaal invasieve procedures. Er bestaan slecht zeldzame gevallen van abces of granuloomvorming door het gebruik van gelatinehemostatica. FloSeal is een middel waarin gelatine uit rund in korrelvorm gecombineerd is met menselijke trombine. De gelatine zorgt voor bevestiging aan het weefseloppervlak, afsluiting en het biedt een matrix waarin de vorming van een stabiele stolling bevordert. FloSeal is met succes gebruikt in neurochirurgie, thyroidectomie [29] en orthopedische- en cardiovasculaire chirurgie. In een multicenter prospectieve studie is de hemostatische doeltreffendheid van een absorbeerbare varkensgelatine in combinatie met menselijke trombine geëvalueerd, Surgiflo, bij patiënten die een endoscopische sinusoperatie ondergingen. De auteurs concludeerden dat Surgiflo klinisch effectief was bij 96,7% van de patiënten bij het beheersen van bloedingen in onregelmatige wonden, zoals die op mucosale oppervlakken na de sinusoperatie [30].

3.3. Middelen gebaseerd op cellulose
Hemostatieken gebaseerd op cellulose zijn plantaardige producten, biologisch afbreekbaar en biologisch combineerbaar. Ze worden volledig geabsorbeerd door hydrolyse met een lage kans op vreemd-lichaamreactie en geen immunologisch risico. Zij beschikken ook over antimicrobiële eigenschappen en kunnen gebruikt worden voor de preventie en behandeling van lokale infectie na een chirurgische ingreep [31]. Er zijn twee middelen commercieel beschikbaar: geoxideerde geregenereerde cellulose (Willocell®), verkregen uit houtpulpcellulose, en geoxideerde cellulose verkregen uit katoenvezel (Willocott®). De eerste experimenten op dierlijke modellen stamt uit de jaren 40 [32]. Hemostatieken afgeleid van cellulose zijn met succes ingezet in algemene chirurgie, neurochirurgie, keel-neus en oorheelkunde, en cardiovasculaire chirurgie, en hun toepassing is met name nuttig ten aanzien van de controle in capillaire en veneuze nabloeding. Echter, meer studies zijn nodig om het juiste gebruik, de voordelen en de beperkingen te bepalen.

3.4. Lijmen
Weefsellijmen zijn vloeistoffen met een lage viscositeit die in enkele seconden polymeriseren en zodoende een solide vlies vormen dat zich automatisch verbindt met het weefseloppervlak. Deze eigenschap maakt lijm een effectief afdichtmiddel op weefsel en een effectief middel om hemostase te bereiken. Ze kunnen onderverdeeld worden in synthetische (cyanoacrylaten en PEG-polyethyleenglycol) afdichtmiddelen en semi-synthetische afdichtmiddelen (glutaraldehyde-albumine). In aanwezigheid van lokale hydroxylgroepen kunnen cyanoacrylaatmonomeren polymeriseren door middel van een exothermische reactie. Cyanoacrylates hebben talloze chirurgische en medische toepassingen zoals het afdichten van huid en wondreparatie (vooral in kindergeneeskunde) met vorming van een antimicrobiële barrière, controle van slokdarm- en maagaderen, de preventie van luchtlekken bij longresectie[33] of bloedingen bij insteekopeningen van hechtdraden, en de reparatie van perifere zenuwen. Sommige middelen zijn alleen goedgekeurd voor lokaal gebruik en niet voor intern gebruik vanwege de mogelijke toxiciteit. Albumine gekoppeld met glutaraldehydelijmen produceert een sterk vlies dat doeltreffend is voor het bereiken van hemostase in grote vasculaire anastomoses [34], aortadissectie behandeling, afdichting van pulmonair parenchym en bronchiale anastomosen, en neurochirurgische ingrepen.

Conclusies

Goede hemostase speelt tijdens chirurgische ingrepen een sleutelrol om het succesvolle resultaat te bereiken. Daarom moeten er, naast traditionele hemostatische methoden, verschillende hemostatische middelen ontwikkeld worden door de bestede tijd in de operatieruimte te verkorten en complicaties zoals intra-operatieve bloedingen en bloedtransfusies te verminderen, en door moderne chirurgische technologieën zoals minimaal invasieve chirurgie, endoscopie en gerobotiseerde ingrepen te faciliteren. Een breed scala aan commerciële producten is nu beschikbaar en een uitgebreide kennis van deze middelen is van cruciaal belang om positieve resultaten te waarborgen en om de totale kosten in de chirurgie terug te brengen. Het ideale hemostaticum dient veilig, doeltreffend, praktisch en kostenefficiënt zijn. Niettemin, tot op dit moment is er nog geen sterk bewijs geleverd over het juiste gebruik van lokale hemostatica in verschillende heelkundige specialiteiten, en rigoureus gecontroleerde klinische onderzoeken  wachten nog steeds op uitvoering. Tot op heden uitgevoerde  gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken betroffen in het merendeel fibrine-afdichtingsproducten, en daarin is de doeltreffendheid bij het verminderen van bloedverlies, met name in orthopedische chirurgie, aangetoond. Een groot aantal commerciële fibrine-afdichtmiddelen en soortgelijke producten bereid in instellingen en bloedbanken(lokale productie) worden frequent toegepast in diverse chirurgische instellingen. Deze producten zijn soms vergelijkbaar qua samenstelling maar lopen in feite sterk uiteen in componenten en bereidingswijzen.

Aanvullende lokale hemostatische behandelingen omvatten collageen-, gelatine-, geoxideerde cellulose-, synthetische- en glutaraldehyde-albumen-lijmen. Er zijn meer gegevens vereist over de haalbaarheid, klinische doeltreffendheid en beperkingen van deze laatste middelen.

Concluderend kan gesteld worden dat lokale hemostatische middelen in toenemende mate een sleutelelement tot optimale hemostase bij specifieke chirurgische ingrepen vormen, met name wanneer standaardtechnieken ontoereikend zijn, met de kanttekening dat verscheidene vragen ten aanzien van gepast gebruik en de totale kosten nog weldienen te worden beantwoord.

Bron

1. Srinath Samudrala. Topical hemostatic agents in surgery: a surgeon’s perspective. Aorn J 2008;88(3).
2. Spotnitz WD, Mintz PD, Avery N, et al. Fibrin glue from stored human plasma. An inexpensive and efficient method for local blood bank preparation. Am Surg 1987;53:460–4.
3. Kjaergard HK, Ulla S, Weis-Fogh US. Important factors influencing the strength of autologous fibrin glue; the fibrin concentration and reaction time-comparison of strength with commercial fibrin glue. Eur Surg Res 1994;26:273–6.
4. Dickneite G, Metzer H, Pfeifer T, Kroez M, Witzke G. A comparison of fibrin sealants in relation to their in vitro and in vivo properties. Thromb Res 2003;112:73–82.
5. Joch C. The safety of fibrin sealants. Cardiovasc Surg 2003;11(Suppl. 1):23–8.
6. Zehnder JL, Leung LL. Immunological consecuences of topical bovine thrombin. Am J Pathol 2001;159:2371.
7. Lawson JH. The clinical use and immunologic impact of thrombin in surgery. Semin Thromb Hemost 2006;32(Suppl. 1):98–110.
   
8. Burnouf T, Su C-Y, Radosevich M, Goubran H, El-Ekiaby M. Blood- derived biomaterials: fibrin sealant, platelet gel and platelet fibrin glue. ISBT Sci Ser 2009:136–42.
   
9. Chapman WC, SinglaN Genyc N, Genyc Y, et al. A phase 3, randomized, double blind comparative study of the efficacy and safety of topical recombinant human thrombin and bovine thrombin in surgical hemostasis. J Am Coll Surg 2007;205:256–65.
10. Christine M. Cheng, Carla Meyer-Massetti, Steven R. Kaiser. A Review of three stand-alone topical thrombins for surgical hemostasis. Clin Ther 2009;31(1).
11. Bowman LJ, Anderson CD, Chapman WC. Topical recombinant human thrombin in surgical hemostasis. Semin Thromb Hemost 2010;36(5);477–84.
    
12. Thrombin-JMI [package insert]. Bristol, Tennessee: King Pharmaceuticals, Inc.; 2007.
13. Evithrom Formulary Kit. Somerville, NJ: Johnson and Johnson Wound Management; 2007.
    
14. Recothrom Formulary Kit. Seattle, Wash: ZymoGenetics Inc.; 2008.
    
15. Tredwell S, Jackson JK, Hamilton D, Lee V, Burt HM. Use of fibrin sealants for the localized, controlled release of cefazolin. Can J Surg 2006;49(5):347–52.
    
16. de Virgilio C, Elbassir M, Hidalgo A, Schaber B, French S, Amin S, et al.Fibrin glue reduces the severity of intra-abdominal adhesions in a rat model. Am J Surg 1999;178(6):577–80.
    
17. Lovisetto F, Zonta S, Rota E, Mazzilli M, Bardone M, Bottero L, et al. Use of human fibrin glue (Tissucol) versus staples for mesh fixation in laparoscopic transabdominal preperitoneal hernioplasty: a prospective, randomized study. Ann Surg 2007;245(2):222–31.
    
18. Noun R, Elias D, Balladur P, Bismuth H, Parc R, Lasser P, et al. Fibrin glue effectiveness and tolerance after elective liver resection: a randomized trial. Hepatogastroenterology 1996;43(7):221–4.
    
19. Figueras J, Llado L, Miro M, Ramos E, Torras J, Fabregat J, et al. Application of fibrin glue sealant after hepatectomy does not seem justified: results of a randomized study in 300 patients. Ann Surg 2007;245:536–42.
    
20. Codispoti M, Mankad PS. Significant merits of a fibrin sealant in the presence of coagulopathy following paediatric cardiac surgery: randomised controlled trial. Eur J Cardiothorac Surg 2002;22:200–5.
    
21. Chalmers RTA, Darling III RC, Wingard JT, Chetter I, Cutler B, Kern JA, et al. Randomized clinical trial of tranexamic acid-free fibrin sealant during vascular surgical procedures. Br J Surg 2010;97:1784–9.
    
22. Kinoshita T, Miyoshi S, Katoh M, Yoshimasu T, Juri M, Maebeya S, et al. Intrapleural administration of a large amount of diluted fibrin glue for intractable pneumothorax. Chest 2000;117(3):790–5.
    
23. Belboul A, Dernevik L, Aljassim O, Skrbic B, Rådberg G, Roberts D. The effect of autologous fibrin sealant (Vivostat) on morbidity after pulmonary lobectomy: a prospective randomised, blinded study. Eur J Cardiothorac Surg 2004;26(6):1187–91.
    
24. Molloy DO, Archbold HAP, Ogonda L, McConway J, Wilson RK, Beverland DE. Comparison of topical fibrin spray and tranexamic acid on blood loss after total knee replacement. J Bone Joint Surg (Br) 2007;89-B:306–9.
    
25. Tredwell SJ, Sawatzky B. The use of fibrin sealant to reduce blood loss during Cotrel Debousset instrumentation for idiopathic scoliosis. Philadelphia, PA: Spine Inc.;1990;913–5.
    
26. Lin HJ, Hsieh YH, Tseng GY, Perng CL, Chang FY, Lee SD. Endoscopic injection with fibrin sealant versus epinephrine for arrest of peptic ulcer bleeding: a randomized, comparative trial. J Clin Gastroenterol 2002;35(3):218–21.
    
27. Fischer L, Seiler CM, Broelsch CE, de Hemptinne B, Klempnauer J, Mischinger HJ, et al. Hemostatic efficacy of TachoSil in liver resection compared with argon beam coagulator treatment: an open, randomized, prospective, multicenter, parallel-group trial. Surgery 2011;149(1):48–55.
    
28. Anegg U, Lindenmann J, Matzi V, Smolle J, Maier A, Smolle-Jüttner F. Efficiency of fleece-bound sealing (TachoSil) of air leaks in lung surgery: a prospective randomised trial. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31(2):198–202.
    
29. Testini M, Marzaioli R, Lissidini G, Lippolis A, Logoluso F, Gurrado A, et al. The effectiveness of FloSeal matrix hemostatic agent in thyroid surgery: a prospective, randomized, control study. Langenbecks Arch Surg 2009;394(5):837–42 [Epub 2009 May 7].
    
30. Woodworth BA, Chandra RK, LeBenger JD, Ilie B, Schlosser RJ. A gelatin–thrombin matrix for hemostasis after endoscopic sinus surgery. Am J Otolaryngol 2009;30(1):49–53 [Epub 2008 Jun 16].
    
31. Spangler D, Rothenburger S, Nguyen K, Jampani H, Weiss S, Bhende S. In vitro antimicrobial activity of oxidized regenerated cellulose against antibiotic-resistant microorganisms. Surg Infect (Larchmt) 2003;4(3):255–62.
    
32. Frantz VK. Absorbable cotton, paper and gauze. Ann Surg 1943;118(1):116–26.
    
33. Horsley WS, Miller Jr JI. Management of the uncontrollable pulmonary air leak with cyanoacrylate glue. Ann Thorac Surg 1997;63:1492–3.
    
34. Coselli JS, Bavaria JE, Fehrenbacher J, Stowe CL, Macheers SK, Gundry SR. Prospective randomized study of a protein-based tissue adhesive used as a hemostatic and structural adjunct in cardiac and vascular anastomotic repair procedures. J Am Coll Surg 2003;197(2):243–52 [discussion 252–3].
35. The text is modified by Dr. R. Croxen, and originally published in Transfusion and Apheresis Science 45 (2011), 305-311. Topical hemostatic agents in surgical practice. E. Masci, L. Santoleri, F. Belloni, L. Bottero, P. Stefanini, G. Faillace, G. Bertani, C. Montinaro & L. Mancini.
36. Topical hemostatic agents in surgical practice. E. Masci, L. Santoleri, F. Belloni, L. Bottero, P. Stefanini, G. Faillace, G. Bertani, C. Montinaro & L. Mancini. Transfusion and Apheresis Science 45 (2011), 305-311 (Dutch translation by Dr. R. Croxen).

Laatste update: 8-12-2016