Home > Ziektebeelden > Gastro-intestinaal > Colon >

Morbus Crohn (Crohn's Disease)

Gerelateerde onderwerpen

Specifiek:
morbus Crohn | colitis ulcerosa | IBD
Richtlijnen:
IBD bij volwassenen | IBD bij kinderen | operatieverslag | peri-operatief traject |
peri-operatief voedingsbeleid
Anatomie:
abdomen
Patiënten:
Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland (CCUVN)

Inleiding

Ziekte van Crohn is een idiopathische, chronische, transmurale ontsteking van het gastro-intestinaal stelsel, die vaak tot fibrosering en obstructie van de darmen leidt. De ziekte wordt toegeschreven aan een onevenwicht tussen de pro-inflammatoire en anti-inflammatoire mediatoren. De ontsteking heeft meestal betrekking op de dunne darm, met name het terminale ileum. Klassiek manifesteert de ziekte zich met buikpijn en diarree en wordt vaak gecompliceerd met darmfistels en obstructie. Intermitterende opflakkeringen en remissies kenmerken het beloop van deze ziekte. In 1932 beschreven Crohn,Ginzberg en Oppenheimer deze ziekte voor het eerste in het ileum. Later werd duidelijk dat de ziekte elk deel van het gastro-intestinaal stelsel kan aantasten. Crohn's Disease (CD), Colitis Ulcerosa (CU) en Indeterminate Colitis (IC) worden ingedeeld in de ziektegroep van Inflammatoire Bowel Disease (IBD). CD en CU hebben veel overeenkomsten, maar kunnen op bepaalde gebieden goed van elkaar onderscheiden worden (klik hier).

 

Pathofysiologie (Crohn versus Colitis Ulcerosa)

Intestinale afwijkingen

  • De precieze oorzaak van de ziekte van Crohn blijft onbekend. Als predisponerende factoren worden genetische factoren, microbiële factoren, immunologische factoren, milieu, voedingsfactoren, vasculaire factorenen psychosociale factoren genoemd.
  • Microscopisch gezien begint de laesie als een inflammatoire infiltratie rond de cryptes, gevolgd door ulceratie van het darmslijmvlies. In een later stadium infiltreren inflammatoire cellen in de diepere lagen van de darm en en worden granulomata georganiseerd. De granulomata breiden uit door alle lagen van de darmwand en vervolgens in het mesenterium en de regionale lymfeklieren. Hoewel deze granulomata pathognomisch zijn voor de ziekte van Crohn, is het ontbreken ervan geen exlusie van de diagnose!
  • Macroscopisch wordt de ziekte gekenmerkt door hyperemie en oedeem van het darmslijmvlies, die overgaat in discrete, oppervlakkige ulcera en uiteindelijk in diepe, transmurale ulcera. Deze lesies zijn meestal segmentaal en worden gescheiden door gezonde gebieden. Een transmurale ontsteking resulteert in verdikking van de darmwand en vernauwing van het lumen. Naarmate de ziekte vordert ontstaan obstructie, fistels, microperforatie, abcesvorming, adhesions, en malabsorptie.
  • Obstructie wordt aanvankelijk veroorzaakt door significant oedeem van het slijmvlies en bijbehorende darmspasmen. De obstructie echter is meestal intermitterend van aard en geneest vaak met conservatieve maatregelen en anti-inflammatoire middelen. Progressie van de leidt tot littekenvorming, en luminale vernauwing.
  • Enteroenterale, enterovesicale, enterovaginale, of enterocutane fistels worden frequent gezien.
  • Malabsorptie kan optreden als gevolg van een verlies aan functioneel absorberend oppervlak van de darmmucosa. Dit verschijnsel kan leiden tot malnitritie (ondervoeding) en dehydratie (uitdroging). Crohn van met name het terminale ileum kan resulteren in malabsorptie van met name galzuren, hetgeen resulteert in steatorrhea, vetoplosbaar vitamine-deficiëntie, en cholecystolithiasis. Vetmalabsorptie van vet kan resulteren in een verhoogde oxalaatsecretie en dientegevolge urolithiasis.
  • Bijna 30% van de Crohnpatiënten ontwikkelen peri-anale complicaties zoals fissuren, fistels, of abcessen.

 

Extra-intestinale afwijkingen

  • Geassocieerd aan de activiteit:
    • Huidafwijkingen: erythema nodosum, pyoderma gangrenosum.
    • Perifere arthritis.
    • Mondulcera.
    • Oculaire afwijkingen: episcleritis, recidiverende iritis, uveïtis.  Deze verschijnselen lopen meestal parallel aan het beloop van Crohn en verdwijnen meestal wanneer de ziekte onder controle is gebracht.
    • Thrombo-embolie (longembolie, DVT)
  • Niet-geassocieerd aan de activiteit:
    • Spondylitis ankylosans en sacro-iliitis.
    • Betrokkenheid van de lever varieert van lichte leverenzymafwijkingen, pericholangitis, primaire scleroserende cholangitis (PSC) , chronische actieve hepatitis, levercirrose en cholecystolithiasis. Het cholangiocarcinoom is een zeldzame complicatie van een primaire sclerosing cholangitis.
    • Nephrolithiasis.
    • Amyloidosis.

 

Prevalentie

De prevalentie van de ziekte van Crohn in de USA is 7 gevallen per 100.000 inwoners. De prevalentie in Zuid-Europese landen, Zuid - Afrika en Australië is lager  (0.9-3.1 gevallen per 100.000 inwoners). In Aziatische landen en Zuid-Amerika is de prevalentie  nog minder (0.5-0.08 gevallen per 100.000 inwoners). Bij de hogere sociaal-economische klasse is de prevalentie hoger dan bij de lagere sociaal - economische klassen.

 

Morbiditeit / mortaliteit

De ziekte van Crohn heeft meestal een chronische karakter. De kans op complicaties en mortaliteit nemen toe met de duur van de ziekte. Naarmate de ziekte vordert wordt de medische doeltreffendheid beduidend minder, en derhalve de kans op chirurgische interventie groter. De ziekte recidiveert overigens vaak na chirurgische interventie in tegenstelling tot colitis ulcerosa.

 

Geslacht, ras en leeftijd

De man-vrouw verhouding is 1.5 : 1.

  • Bij de Joodse bevolking is in de USA, Europa en Zuid-Africa is de prevalentie 2-4 maal zo hoog in vergelijking met de inheemse bevolking.
  • De manifestatie van de eerste klachten heeft een bimodale distributie. De eerste piek treedt op tussen de leeftijd van 15-30 jaar, en de tweede piek tussen 60-80 jaar. Echter, bij de meeste patiënten worden de klachten manifest vóór de leeftijd van 30 jaar.



Klinisch beloop

  • Het klachtenpatroon is sterk afhankelijk van de regio van opflakkering: in 50% betreft het een ileocoecale opflakkering en in 25% is er tevens een colitiscomponent. Systemische afwijkingen zijn vaker aanwezig ivm. CU.
  • Klachten die verband houden met chronische inflammatie:
    • Koorts, diarree met buikpijn, gewichtsverlies en gegeneraliseerde vermoeidheid.
    • Indien het een typische Crohn betreft waarbij mn. de ileocoecaalhoek is ontstoken, dan is de pijn aanwezig in het rechter onderkwadrant  of peri-umbilicaal. De diarree is in dit geval meestal niet-bloederig.
    • Indien mn. het colon erbij is betrokken, dan is er meestal sprake van diffuse pijn vergezeld met slijmerige, etterige en/of bloederige diarree.  
  • Klachten die verband houden met darmobstructie.:
    • Inflammatoir oedeem en spasme van de darm manifesteren zich als een postprandiaal opgeblazen gevoel, krampende pijn en borborygmi. Zodra het darmlumen chronisch kleiner wordt, kunnen patiënten klagen over constipatie en obstipatie. Complete obstructie kan soms worden veroorzaakt door impactie van niet-verteerd voedsel.
    • Perianale fissueren en fistels zijn niet-ongewoon bij Crohn.
    • Cologastrische fistels kunnen zich manifesteren als faecaal braken; enterovesicale fistels als recidiverende urineweginfecties en pneumaturie; enterovaginale fistels als faecale vaginale afscheiding, en enterocutane fistels als faecale lekkage van de huid.
    • Fistelvorming in het mesenterium kan resulteren in intra-abdominale en retroperitoneale abcessen.
    • Patiënten kunnen zich tevens presenteren met fissura ani, fistulo ani, en abcessen.
  • Patiënten kun problemen ondervinden wegens extra-intestinale verschijnselen die betrekking hebben op de huid, gewrichten, mond, ogen, lever en galwegen (zie boven Pathofysiologie).
  • Jonge mensen met de ziekte van Crohn hebben vaak onverklaarde groeistoornissen en een vertraagde puberteit.



Oorzaken

  • Genetische, milieu, micro, immunologische, dieet, vasculaire en psychosociale factoren zijn betrokken bij de pathogenese van de ziekte van Crohn.
  • Recente studies illustreren dat er overtuigend bewijs is voor een overerfbare risico. Verschillende genen zouden bijdragen, maar mutaties in het NOD2-gen (of de IBD1-gen) verhogen de kans op de ziekte Crohn.
  • Interleukines en tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) zijn ook betrokken bij het ziekteproces. Crohn wordt gekenmerkt door een T-helper-Type 1 cellulaire immuunrespons dat leidt tot de productie van Interleukine 12 (IL-12), TNF en interferon gamma (IFN-gamma). TNF is een belangrijke rol bij de ontsteking in deze ziekte. Verhoogde productie van TNF door macrofagen bij patiënten met de ziekte van Crohn resulteert in verhoogde concentraties van TNF in de ontlasting, het bloed, en slijmvliezen.
  • Het merendeel van de genen die betrokken zouden zijn bij Crohn spelen een rol spelen in de mucosale immuniteit en worden met name tot expressie gebracht op de externe mucosale barriere van het epitheel.

 

Diagnose

  • Laboratorium
    • Anemie kan het gevolg zijn van meerdere oorzaken, zoals chronische ontsteking.
    • Leukocytose kan het gevolg zijn van chronische ontsteking, abces, of behandeling met steroiden.
    • Hypo-albuminemie, hypocholesterolemie, hypocalciëmie, hypomagnesemie en hypoprothrombinemie weerspiegelen malabsorptie.
    • Acute inflammatoire markers, zoals C-reactief proteïne (CRP), correleren nauw met de Crohnse activiteit.
    • De erythrocyten sedimentatie snelheid (bezinking) geeft tevens de activiteit van ziekte van Crohn weer, echter stijgt in een later stadium in vergelijking met CRP.
    • Faeceskweek bij langdurige diarree ter aantonen van pathogenen zoals Faeceskweek parasieten en Clostridium difficile.
    • Twee serologische tests zijn beschikbaar om te differentiëren colitis ulcerosa (CU) en de ziekte van Crohn.
    • Perinuclear antineutrophil cytoplasmatische antistoffen (p-ANCA), een myeloperoxidase antigeen, wordt meer aangetoond in CU dan in Crohn. Antilichamen tegen de gist Saccharomyces cerevisiae (anti - S cerivisae antilichamen ie. ASCA]) worden daarentegen vaker aangetroffen in de ziekte van Crohn.
    • Een positief testresultaat voor p-ANCA en een negatief resultaat voor ASCA is suggestief voor CU. Omgekeerd, een postief testresultaat voor ASCA en negatief testresultaat voor p-ANCA suggereert de aanwezigheid van de ziekte van Crohn.
    • Echter, deze tests worden, wegens hun lage specificiteit, alleen aanbevolen als een aanvulling op een klinische diagnose. Positeve resultaten worden tevens teruggevonden in andere darmziekten.

  • Beeldvorming
    • Barium contrast onderzoeken zijn zeer nuttig bij het bepalen van de aard, de distributie en de ernst van de ziekte. Een bovenste GI-serie samen met een dunne darm passage onderzoek is de eerste diagnostische procedure van keuze bij patiënten met typische symptomen van de ziekte van Crohn.
    • Een barium coloninloop onderzoek is behulpzaam bij de evaluatie van colonlaesies (darmwandrigiditeit, pseudodivertikels, fistels en submicosale oedeem). Dit onderzoek is niet-invasief en wordt meestal goed verdragen door de patiënt. Bij een terminale ileitis, kan het voorkomen dat mbv dit onderzoek het distale ileum niet gevisualiseerd kan worden door een spasme van de valvula Bauhini. Oedeem en ulceratie van het slijmvlies in de dunne darm wordt weergegeven als een verdikking en vervorming van de valvulae. Oedeem van de diepe lagen van de colonwand resulteert in de scheiding van de colonloops die gevuld zijn met barium. Diepe ulceraties worden radiologisch manifest als zogenaamde "cobble stones". Een ileitis kan zich tevens manifesteren als een muizenstaart t.g.v. een spasme of, meer zelden, lumenvernauwing door fibrotische strictuurvorming. Fistels kunnen aan het licht gebracht worden door bariumcontraststudies, of door het opspuiten van het fisteltraject vanaf de externe opening.
    • Een CT-scan is met name behulpzaam bij de beoordeling van extra-intestinale complicaties zoals fistels, abcessen, lever-, gal- en niercomplicaties.
    • MRI blijkt superieur aan de CT bij de analyse van bekkenafwijkingen.
    • De echo kan behulpzaam zijn bij de differentiatie met tubo-ovariële pathologiëen.
    • Radionucleotide scans zijn nuttig indien een patiënt niet in aanmerking komt voor een coloscopie of bariumcontraststudies.

  • Endoscopie
    • Coloscopie. Deze is geindiceerd indien bariumcontrastonderzoek onvoldoende informatie oplevert. Aanvullende biopten maken het mogelijk om te differentiëren met maligniteiten. Ze kan tevens als therapeutisch middel gebruikt worden om bijvoorbeeld fibrotische stricturen te dilateren.
    • Gastroduodenoscopie kan goed gebruikt worden om te differentiëren met peptische ulcera.
    • Een endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) wordt gebruikt als zowel diagnosticum als therapueticum bij patiënten primaire scleroserende cholangitis.
    • De endoscopische echo (EUS) en magnetische resonantie cholangiopancreatografie (MRCP) kunnen ook waardevolle informatie leveren zonder invasieve complicaties.

  • Histopathologie
    • Transmurale granulomata is bij ongeveer 50% van de Crohnpatiënten als fragmentarisch laesies terug te vinden in histologische preparaten. Afwezgheid van deze granulomata is geen exclusiecriterium voor Crohn!

 

Differentieel diagnose

  • Appendicitis acuta.
  • Amoebiasis.
  • Intestinaal carcinoid tumor.
  • Ileocoecale tuberculose.
  • Systemische vasculitis.
  • Endometriose
  • Yersinia enterocolitica.

 

Behandeling

Tot voor kort werden CU en Crohn op dezelfde manier behandeld, maar hierin is verandering gekomen. Er zijn veel overeenkomsten, maar hier en daar is de behandeling verschillend. Vandaar dat hieronder de behandelmodaliteiten afzonderlijk per pathologie worden besproken. In onderstaand overzicht kan de lezer doorlinken naar het Farmacotherapeutisch Kompas voor achtergrondinformatie van desbetreffend geneesmiddel.

  • Medicamenteuze therapie
     Medicamenteuze therapie heeft de voorkeur bij de initiele behandeling van Crohn. Hierbij is een scala aan medicijnen voorhanden., die vaak gecombineerd worden. Echter, voordat medicamenteuze therapie wordt gestart, dienen chirurgische complicaties, ie. abcessen, ontstekingen en stenoses, te worden uitgesloten of eventueel chirurgisch te worden behandeld. Immers, een abces behandel je niet met mesalazine en/of corticosteroiden!
    • Diarree. Chronische diarree reageert goed op antidiarrhetica zoals loperamide, maar mag niet worden gegeven aan patiënten met actieve colitis omwille van het risico op het ontwikkelen van toxisch megacolon. Diarree in de vorm van steatorrhea kan het gevolg zijn van verminderde galzuurabsorbtie in het ileum tgv. een uitgebreide Crohn thv. het terminale ileum (meestal!) of status na resectie van het terminale ileum. Deze patiënten hebben baat bij galzuurbindende harsen (bijv. colestyramine of colestipol), een vetarm dieet en middellangeketen triglyceriden. Diarree kan tevens ontstaan door bacteriële overgroei, een short bowel syndroom en lactase deficiëntie.
    • Crohn beperkt tot het terminaal ileum en/of rechtszijdige Crohn. Budesonide (Budenofalk®, Entocort®) heeft als voordeel ten opzichte van veel andere corticosteroïden dat het duidelijk minder systemische effecten c.q. bijwerkingen geeft. Derhalve, geniet het de voorkeur boven andere corticosteroïden. Bij ernstig actieve verschijnselen en bij extra-intestinale ziekteverschijnselen gaat echter de voorkeur uit naar prednison.
    • Linkszijdige Crohn of bij Crohn van het colon en dunnedarm. Hierbij wordt kortdurende (2-3 mnd.) corticosteroïdentherapie geadviseerd, in de vorm van orale corticosteroïden zoals Prednison. Bij 70% wordt op deze wijze in remissie gebracht.
      Dosering: prednison 40 mg opstartdosis (of haar equivalent).
    • Corticosteroïden-resistente Crohn, progressie van de recidiefintervallen of bij complicaties. Indien een patiënt niet adequaat reageert op corticosteroïdentherapie of als de recidiefperiode korter wordt, of als er complicaties optreden, dan dient immunosuppresiva therapie (azathioprine (Imuran®)) of cytostatica (methotrexaat (Emthexate®; Methotrexaat®)) overwogen te worden. Dit resulteert in een remissie bij 50% van de Crohn patiënten.
    • Azathioprine (Imuran®). Dosering 2,5 mg/kg/d. In goede responders minimaal 5 jaar continueren, wegens hoge recidiefkanzen bij staken van medicijn. Wegens ernstige bijwerkingen (pancreatitis, hepatitis, leukopenie en virale surinfecties) halfjaarlijks monitoren van de leverenzymen en het leucocytengetal.
    • Methotrexaat (Emthexate®; Methotrexaat®) is een krachtig geneesmiddel gebleken bij de behandeling van rheumatoide arthritis. Het is tevens nuttig gebleken bij de remissie-inductie van corticosteroiden-resistente Crohn en bij corticosteroiden-afhankelijke Crohn. Startdosis is 25 mg/week IM of SC en afhankelijk van de kliniek af te bouwen naar 15 mg/week.
    • Bij ernstige therapieresistente Crohn of bij corticosteroidenafhankelijke Crohn kan met Infliximab (Remicade®) in 70% alsnog remissie bereikt worden.Infliximab (Remicade®) neutraliseert TNF-α en remt de binding aan TNF-α-receptor. Zie onderaan voor meer informatie.
    • Fistels tussen darmlussen onderling zijn meestal goedaardige en veroorzaken niet vaak grote problemen. Enterovesiculaire, enterocutane, cologastrische en coloduodenale fistels echter kunnen ernstigere problemen induceren. Chirurgische ingreep is zelden nodig, tenzij fistels gecompliceerd worden door progressieve obstructie, abcesvorming of een groot deel van de darm wordt gebypassed hetgeen tot ernstige diarree en malabsorptie leidt. Onderliggende infecties worden behandeld met orale antibiotica metronidazol (1 g/d) durante 2 maanden. Bij onvoldoende werking kan geswitched worden naar ciprofloxacin. Totale parenterale voeding (TPV) induceert darmrust en in 30-40% resulteert dit in fistelgenezing.

  • Ondersteunende therapie
    • Patiënten met de ziekte van Crohn hebben vaak een lactose-intolerantie. Onthouding van zuivelproducten is derhalve een "must".
    • Patiënten die een uitgebreide resectie van terminale ileum hebben ondergaan, kunnen kunnen profiteren van een vetarm dieet gesupplementeerd met middellange-keten triglyceriden.
    • Indicaties voor TPN:
      • Korte termijn gebruik: i) patiënten met een actieve ontsteking, ii) ernstige ondervoeding en iii) ernstige fistels (mn.. pre-operatieve work-up).
      • Langdurig gebruik: patiënten na uitgebreide darmresecties.


  • Chirurgische interventie wordt geadviseerd bij therapie-resistente Crohn.

 

Geneesmiddelen die in Nederland en Belgie gebruikt worden bij Crohn: 

    • Aminosalicylzuren (ontstekingsremmers) zoals mesalazine (Asacol®, Pentasa®, Salofalk®), olsalazine ( Dipentum®) en sulfasalazine (Salazopyrine®).
      • Mesalazine ontstaat uit olsalazine en sulfasalazine door bacteriële splitsing in het colon. Hierbij ontstaat uit één molecuul olsalazine twee moleculen mesalazine en uit één molecuul sulfasalazine één molecuul mesalazine plus sulfapyridine. Waarschijnlijk draagt sulfapyridine niet of in beperkte mate bij aan de therapeutische werking. Het werkingsmechanisme van mesalazine is nog niet geheel opgehelderd; via een lokale werking wordt mogelijk het arachidonzuurmetabolisme beïnvloed, hetgeen onder andere leidt tot remming van de prostaglandinen- en leukotriënensynthese. Daarnaast remt mesalazine de werking van toxische zuurstofradicalen. Door het gebruik van mesalazine neemt de kans op coloncarcinoom bij colitis ulcerosa af. Vergelijkbaar effect als sulfasalazine maar met minder bijwerkingen. Bijwerking: oa. interst. nefritis.
      • Sulfasalazine (Salazopyrine®) wordt in het colon onder invloed van bacteriële enzymen gesplitst in sulfapyridine en mesalazine. Naast reumatoïde artritis wordt sulfasalazine toegepast bij colitis ulcerosa en morbus Crohn (zie Middelen bij chronische darmontstekingen). Sulfapyridine wordt in de lever geacetyleerd. Langzame acetyleerders hebben hogere sulfapyridinespiegels en daardoor meer kans op bijwerkingen. Het verdient de voorkeur dan zo laag mogelijk te doseren. Meest frequent zijn misselijkheid, braken en hoofdpijn; verder onder andere reversibele oligospermie, exantheem, pruritus, koorts. Omdat afwijkingen in het bloedbeeld kunnen optreden, dient voorafgaand aan de behandeling en gedurende de eerste drie maanden iedere twee weken (daarna maandelijks) een volledige bloedbeeldbepaling te worden uitgevoerd. Ook lever- en nierfunctie moeten regelmatig worden gecontroleerd. Aangezien Mesalamine minder bijwerking kent, geniet mesalazine de voorkeur boven Sulfasalazine.
      • Olsalazine (Dipentum® is net zoals mesalazine en sulfasalazine geindiceerd bij lichte tot matige colitis ulcerosa, zowel in de actieve fase als ter voorkoming van recidieven. Maar vanwege haar kostprijs gaat de voorkeur toch uit naar mesalazine.

    • Corticosteroïden (achtergrondinformatie van steroiden) worden gebruikt in ernstige gevallen van CU ter inductie van remissie. Zij hebben geen baat bij het behoud van remissie en langdurig gebruik heeft nadelige effecten.
      • Methylprednisolone (intraveneus; Solu-Medrol®, Depo-Medrol®) remt de ontsteking door het onderdrukken van de migratie van polymorfkernige leukocyten en remt de toegenomen capillaire permeabiliteit, die gepaard gaat met een ontsteking.
      • Prednison (oraal; diverse fabrikanten). Prednison zelf is onwerkzaam en wordt in de lever omgezet in de eigenlijk werkzame stof prednisolon, dat glucocorticoïde eigenschappen heeft; de mineralocorticoïde werking is gering. Het remt de ontsteking door het onderdrukken van de migratie van polymorfkernige leukocyten en remt de toegenomen capillaire permeabiliteit, die gepaard gaat met een ontsteking.
      • Budesonide (Budenofalk®, Entocort®) heeft als voordeel ten opzichte van veel andere corticosteroïden dat het duidelijk minder systemische effecten c.q. bijwerkingen geeft. Derhalve, geniet het de voorkeur boven andere corticosteroïden. Bij ernstig actieve verschijnselen en bij extra-intestinale ziekteverschijnselen gaat echter de voorkeur uit naar prednison.

    • Immunusuppressiva inhiberen de werking van het immuunsysteem.
      • Azathioprine (Imuran®) wordt gebruikt voor lange-termijn behandeling bij steroïde-afhankelijke gevallen of voor patiënten die niet reageren op aminosalicylzuren of corticosteroïden. Azathioprine wordt omgezet tot het eveneens werkzame 6-mercaptopurine. 6-Mercaptopurine passeert snel de celmembranen en wordt intracellulair omgezet in onder andere het actieve thio-inosinezuur. De werkzame metabolieten verhinderen als purine-antagonisten de RNA- en DNA-synthese en voorkomen de proliferatie van cytotoxische T-cellen. Gezien het weinig specifieke werkingsmechanisme geven azathioprine en zijn cytotoxische metabolieten aanleiding tot ernstige bijwerkingen zoals beenmergdepressie (leukopenie, trombocytopenie, macrocytaire anemie), maag-darmklachten en hepatotoxiciteit.
      • Ciclosporine (Neoral®, Sandimmune®) kunnen worden aangewend bij acute, ernstige colitis ulcerosa die ongevoelig zijn voor intraveneuze corticosteroïden. Ciclosporine remt specifiek en reversibel de proliferatie van T-helperlymfocyten. Tevens verhindert het de cytokinenproductie en -vrijmaking uit geactiveerde T-cellen. De dosering dient op geleide van de ciclosporineconcentratie in het bloed te worden bepaald. De bijwerkingen- die afhankelijk zijn van de concentratie- zijn aanzienlijk, waarbij vooral nefrotoxiciteit op de voorgrond treedt. Ciclosporine wordt vooral gemetaboliseerd door CYP3A4 en is tevens een substraat voor P-glycoproteine (pgp); dit verklaart ook het grote aantal interacties dat kan optreden tussen ciclosporine en andere stoffen.

    • Cytostatica kunnen op grond van het werkingsmechanisme worden onderverdeeld in i) alkylerende verbindingen, ii) antimetabolieten; iii)antimitotische cytostatica., iv) antitumor-antibiotica, v) topo-isomeraseremmers en vi) overige cytostatica. Een tweetal antimetabolieten kunnen worden aangewend bij de behandeling van IBD. Antimetabolieten zijn stofwisselingsproducten waarin kleine veranderingen in de moleculaire structuur zijn aangebracht, waardoor zij de biosynthese of de functie van nucleïnezuren verstoren. De vorming van nieuw DNA, nodig voor de celdeling, of RNA wordt daardoor geremd. Men kan de antimetabolieten onderscheiden in i) Stoffen die door hun structurele gelijkenis met kernbasen competitief werken met enzymen ten aanzien van de opbouw van nucleotidebasen ofwel deze natuurlijke metabolieten in zo sterke mate imiteren dat ze interfereren met de functie van nucleïnezuren (de zgn. purine- en pyrimidine-antagonisten) en ii) Stoffen die door hun structurele gelijkenis met foliumzuur de opbouw van kernbasen blokkeren, zoals onder andere methotrexaat.
      • Methotrexaat (Emthexate®; Methotrexaat®) is een antagonist van foliumzuurafhankelijke enzymen die betrokken zijn bij de DNA- en RNA-synthese. Het werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis is nog steeds niet opgelost. De werking zou berusten op een combinatie van anti-inflammatoire, antiproliferatieve en immunomodulerende effecten. Het klinisch effect treedt in de regel op binnen twee maanden. Gastro-intestinale reacties, verhoogde leverenzymconcentraties (m.n. na langdurige toediening levercirrose en/of acute leverinsufficiëntie) en hematologische reacties (zoals anemie, leukopenie en trombocytopenie) worden het meest frequent als bijwerking gezien; verder kunnen onder andere stomatitis, pneumonie en huidreacties optreden. Belangrijkste risicofactoren zijn (hoog) alcoholgebruik en gestoorde nierfunctie. Gelijktijdige toepassing met andere foliumzuurantagonisten (m.n. trimethoprim) dient te worden vermeden in verband met de kans op een soms letale pancytopenie. Ter vermindering van de toxiciteit wordt methotrexaat gecombineerd met foliumzuur of eventueel folinezuur. Aangezien methotrexaat wordt uitgescheiden via zowel glomerulaire filtratie als actieve tubulaire secretie moet men zeer terughoudend zijn met de toepassing bij patiënten met een gestoorde nierfunctie.
      • Mercaptopurine (PuriNethol®) wordt gebruikt voor lange-termijn behandeling in steroïde-afhankelijke gevallen, of voor patiënten die niet-reageren op aminosalicylzuren of corticosteroïden.

    • Antibiotica zoals ciprofloxacin (Ciproxin®) en metronidazol (Flagyl®) worden gewoonlijk toegediend op empirische basis bij patiënten met ernstige IBD als aanvulling op steroïden.
      • Ciprofloxacin (Ciproxin®) is een fluoroquinolone met activiteit tegen pseudomonas, streptokokken, MRSA, staphylococcus epidermidis, en de meeste gram-negatieve organismen, maar heeft geen activiteit tegen anaerobe bacteriën. Het remt de bacteriële DNA-synthese, en derhalve dus groei.
      • Metronidazol (Flagyl®). Imidazole gebaseerde antibiotica dat actief is tegen verschillende anaërobe bacteriën en protozao.

    • TNF-remmers. TNF is een cytokine , waarvan 2 vormen bekend zijn. TNF-α (cachectin) wordt voornamelijk geproduceerd door macrofagen en TNF-ß (lymphotoxin) wordt geproduceerd door lymfocyten. TNF is maar een van de vele cytokinen die betrokken zijn bij de inflammatoire cascade, die kunnen bijdragen tot de symptomen.
      • Infliximab (Remicade®) is geregistreerd voor toepassing bij ernstige therapie-resistente vormen van de ziekte van Crohn. Het is een monoklonaal antilichaam tegen TNF-α. Infliximab kan werkzaam zijn bij fistels, maar ook bij de extra-intestinale manifestaties van de ziekte van Crohn kan verbetering optreden. Het wordt intraveneus gegeven. Het gebruik van infliximab gaat gepaard met een verhoogd risico van (soms ernstige) infecties (ca. 10%), waaronder opportunistische infecties en tbc. Er zijn onvoldoende aanwijzingen om infliximab bij de behandeling van colitis ulcerosa te betrekken.

Bron

  1. Tierney LM. Crohn's disease. In: Tierney LM, ed. Current Medical Diagnosis and Treatment. 40th ed. McGraw-Hill Professional Publishing; 2001:638-642.
  2. Harpavat M, Keljo DJ, Regueiro MD. Metabolic bone disease in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol. Mar 2004;38(3):218-24. [Medline].
  3. Heuschkel R. Enteral nutrition in Crohn disease: more than just calories. J Pediatr Gastroenterol Nutr. Mar 2004;38(3):239-41. [Medline].
  4. Friedman S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease. In: Braunwald E, ed. Harrison's Principles of Internal Medicine. Vol 2. 15th ed. McGraw-Hill Professional Publishing; 2001:1679-1691.
  5. Peppercorn MA. Clinical manifestations and diagnosis of Crohn's disease in adults. 14.2. UpToDate. Available at http://www.uptodate.com/index.asp. Accessed 2006.
  6. Present DH, Rutgeerts P, Targan S. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med. May 6 1999;340(18):1398-405. [Medline].
  7. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterology. Jul 1998;115(1):182-205. [Medline].
  8. Robinson M. Optimizing therapy for inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. Dec 1997;92(12 Suppl):12S-17S. [Medline].
  9. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med. Oct 9 1997;337(15):1029-35. [Medline].
Laatste update: 12-12-2016