Fissura ani (kloof in de anus)

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

Een fissura ani is een ulcus in het anoderm met buitengewone slechte genezingstendens (1). Bij inspectie is de fissuur meestal zonder hulpmiddelen te herkennen als een ovaal defect van enkele millimeters tot soms wel 2 centimeter lang, radiair verlopend en met in de bodem doorschemerend de circulair verlopende spiervezels van de m. sphincter ani internus. De incidentie bij mannen en vrouwen is gelijk. Een klassieke fissura ani bevindt zich in de mediaanlijn (in 90% posterior en in 10% anterior) en is het gevolg van een spastische anale sphincter. Indien het om een laterale fissuur gaat of multipele fissuren, dan moeten andere oorzaken worden uitgesloten zoals morbus Crohn, colitis ulcerosa, syphylis, HIV of tuberculosis (2,3). Een cryptitis en langdurige intra-anale stuwing staan beide centraal bij het ontstaan van deze pijnlijke, anale aandoeningen. Pathofysiologisch is vooral het onder de fissuur liggende infiltraat van belang, dat namelijk het gehele sfincterorgaan in de ziekte betrekt. Door mechanische prikkeling, durante defaecationem, wordt dit gebied steeds opnieuw geirriteerd, waardoor er een continue hypertonie van de m. sphincter ani internus bestaat. Derhalve is de behandeling ook gericht op relaxatie van de m. sphincter ani internus (4).

 

Symptomen

Hierbij kan een verschil gemaakt worden in een acute en de chronische fissuur:

• Lokale pijn is bij beide de voornaamste klacht; deze is bij de acute fissuur echter veel heftiger en kan dan ook uitstralen naar de rug, blaas, genitalia en ook richting benen. De pijn begint tijdens de defaecatie. Bij een acute fissuur zakt de pijn na enkele minuten tot uren langzaam af. Bij een chronische fissuur is de pijn minder heftig en korter aanwezig. De patiënt gaat opzien tegen elke volgende defaecatie. Dit leidt enerzijds tot obstipatie en gewichtsverlies, en anderzijds tot laxantiamisbruik om de ontlasting maar zo dun mogelijk te houden.
  
• Bloedverlies. Deze is bij een acute fissuur, tijdens defaecatie, meestal aanwezig, maar bij de chronische fissuur is bloedverlies zeldzaam.
  
• Psychische stoornissen tot zelfs suicidale neiging.
  
• Libido en potentie kunnen sterk verminderen.

In de verschijningsvormen verschillen de acute en chronische fissuur ook van elkaar:

• De acute fissuur:
  Macroscopisch ziet men hierbij een frisse rode wond met wat oedeem en gladde soms iets opgeworpen randen (figuur 6). Distaal van de fissuur ziet men regelmatig een oedemateus gezwollen mariske (Vorpostenfalte, sentinal pile), craniaal vaak een oedemateus gezwollen papil van Morgagni. De fissuur, de mariske en de papilhypertrofie vormen de zogenaamde trias van Arnous.
  
• De chronische fissuur:
  Deze ontwikkelt zich meestal in de loop van weken of maanden uit een acute fissuur. Men ziet nu een onregelmatig defect met enig beslag. De wondranden zijn vaak ondergraven. De meestal aanwezige mariske en papilhypertrofie zijn fibrotisch veranderd.

 

Pathogenese

Door de jaren heen zijn er veel oorzaken genoemd als ontstaansreden voor een fissura ani: harde faeces en obstipatie, echter ook haemorrhoiden, proctitis, cryptitis, diarree, een gebarsten thrombus, alcoholabusis, misbruik van laxantia enz. Eigenlijk wordt elke anale afwijking wel als oorzaak genoemd. Dit is echter niet altijd even logisch. Bij de meeste patiënten met bovenstaande afwijkingen ontstaat namelijk geen fissuur. Patiënten met jarenlange obstipatie, ontwikkelen echter meestal geen fissura ani. Ook is het zo dat intra- en peri-anale wonden door operatief ingrijpen of mechanisch trauma meestal zeer snel genezen. Dit komt door de buitengewoon goede doorbloeding van het anale kanaal en de sfincter, maar ook door het immuunsysteem van het colon, dat er normaal gesproken voor zorg draagt dat er een zeer goede afweer bestaat tegen de lichaamseigen darmbacterien. Er moet dus vanuit gegaan worden dat er een stagnatie van de doorbloeding plaatsvindt of een vermindering van de afweer, welke waarschijnlijk ontstaat door de stuwing in het anale kanaal. Bij langdurige stuwing wordt het weefsel oedemateus, met daardoor vermindering van elasticiteit en snellere traumatische beschadiging, bijvoorbeeld door persen. Als gevolg van intra-anale stuwing ontstaat er op den duur een hypertonie van de m. sphincter ani intemus. Het oedeem en de hypertonie van de sfincter veroorzaken een vermindering van de anders zo effectieve vascularisatie. Hierin ligt de oorzaak van de slechte genezing. Zoals gezegd bestaat er bij de fissuur een infiltraat. Dit infiltraat dringt in de sfincter en deze reageert hierop ook door een verhoogde tonus. Vanzelfsprekend heeft ook dit infiltraat een oorzaak. Tot nu toe werd gedacht dat een oppervlakkige beschadiging bij een gepredisponeerd anoderm, een verzwakte immunologische afweer en/of een agressieve infectiekiem een kortdurende pijnreactie zou geven, waardoor reflectoir hypertonie van de sfincter met tekort schietende doorbloeding ontstaat.

Een banaal defect ontwikkelt zich dan snel tot een infiltraat dat de pijn en de hypertonie versterkt, waarin de circulus vitiosus in gang wordt gezet. De fissuur ontstaat vanuit een cryptitis, ie. een ontsteking van de Morgagnische crypten. Deze crypten zijn de uitmondingen van de anale klieren (ductus anales) die als een soort zwaluwnestjes ter hoogte van de linea dentata (de overgang tussen anoderm en rectum mucosa) liggen. Hun diepte varieert tussen de 2 en 4 mm, een enkele keer eindigen ze zelfs onder de anale huid. Als nu de afvloed uit deze crypten stagneert (door stuwing in het anale kanaal, hemorrooden, faeces, papilhypertrofie) kan een cryptitis ontstaan. Kenmerkend voor de cryptitis is de vaak doffe pijn die pas minuten na de defecatie begint. Ook min of meer symptoomloze cryptitiden kunnen voorkomen. Vanuit dit 'micro-abces' in de crypte kan uitbreiding plaatsvinden via voorgebaande wegen, te weten de anale kliergangen. Op deze wijze kan een perianale fistel ontstaan, welke zich als eerste als perianaal abces kan openbaren. Bij een perianaal abces moet men dus altijd zoeken naar de fistelgang! Echter, voordat de cryptitis zich ontwikkeld heeft tot een complete fistel (dat wil zeggen met iin opening in de darm en iin in de perianale huid) kan door mechanische prikkeling de nog incomplete fistel (met alleen een opening in de darm) open barsten op de zwakste plek. Die plek is het crypte-(fistel-)dak. Deze perforatie-opening wordt dan tot de fissuur in wier bodem zich het ulcus bevindt. Er zijn dan twee complicaties van de cryptitis, namelijk de perianale fistel (met het perianale abces) en de anusfissuur. Dit wetende is het dus zaak bij de diagnostiek.

 

Diagnose

De diagnostiek zal moeten beginnen met een uitvoerige proctologische anamnese, ook al is de klacht waarmee de patiknt komt nog zo specifiek. Vervolgens begint het onderzoek met de inspectie van de anale regio. Een enkele keer verschijnt er een druppel pus. Bij het zien van een fissuur dient men een rectaal toucher niet achterwege te laten tot na de genezing! Men moet echter ook niet proberen heroosch door te zetten. Buiten het feit dat het niet gewaardeerd wordt, is het zinloos en zal de weerstand tegen verder onderzoek toenemen. Als men de vinger tegen de commissura anterior drukt en langzaam naar binnen gaat, zal een patiknt met een chronische fissuur dit meestal toelaten, bij een acute fissuur slechts zelden. Op deze wijze kan men een indruk krijgen over de tonus van de sfincter, na lokale anesthesie is dit niet meer te beoordelen. Tevens kan men als men de lokalisatie nog niet kon vinden dat nu alsnog proberen en een enkele keer vindt men een nog aanwezige tweede fissuur. Na dit eerste toucher geeft men lokale anesthesie met bij voorbeeld 1% lidocaine (Xylocaine). Nu kunnen eventuele papillen, tumoren of infiltraten opgespoord worden. Ten overvloede wellicht, maar toch: inwendige hemorrooden niet palpabel zijn, omdat het zwellichaam dezelfde consistentie heeft als de omringende mucosa. Hierna zal proctoscopie en eventueel rectoscopie plaats moeten vinden. Het aspect van de darmmucosa zal, als er althans niet gelaxeerd wordt, aanwijzingen geven over het bestaan van colitis (rood, oedemateus, hyperemisch, slijm, stinkende en deels onverteerde faeces). Tevens ziet men nu ook de bij de fissura ani bijna altijd aanwezige hemorrooden, hetgeen pleit voor de hypothese dat anale stuwing een causale rol speelt. Ook hypertrofie van de papil wordt nu zichtbaar.

 

Behandeling

De onduidelijkheid over de etiologie en pathofysiologie van de fissura ani blijkt wel uit de veelheid van therapeutische ingrepen. Uit voorgaande mag duidelijk zijn dat het crypte-abces en de anale stuwing de voomaamste aangrijppunten voor de behandeling moeten zijn. De meest in zwang zijnde therapiekn zijn er op gebaseerd de circulus vitiosus van pijn - continue hypertonie - slechte vascularisatie - persisterend infiltraat - pijn, ergens te doorbreken. De behandeling bestond vroeger primair uit een chirurgische interventie ie. een digitale anusdilatatie (Lord-procedure) of een laterale interne sfincterotomie volgens Eisenhammer (LIS) (6-8). Er heeft een evidente verschuiving plaatsgevonden naar de medische behandeling (ISDN-zalf, Botox-injectie). Zowel de chirurgische als de medische behandelingen hebben conceptueel dezelfde doelstelling ie. reductie van de tonus van de m. sphincter ani internus (3, 15). Anatomische en fysiologisch is er bewijs dat de anodermis, met name de posterieure midline, slecht geperfundeerd wordt. Bij sphincterspasme reduceert de bloedstroom dramatisch tot een relatieve ischaemie van de anodermis leidt. De chirurgische methode streeft echter een irreversiebele reductie van de rusttonus van de interne anale sphincter na. De laterale anale sfincterotomie (LIS) resulteert in hoge genezingspercentages van 90-95%. Echter, de complicatiepercentages zijn ook hoog: incontinentie voor flatus (0-36%), incontinentie voor vloeibare consistentie  soiling  ( 0-21%) en incontinentie voor vaste consistentie (0- 5%) (1,3,5,12,16-19). De Lord-procedure, lijkt een uitermate ongecontroleerde manier om de anus permanent een lagere rusttonus te bezorgen., echter uit de literatuur blijkt dat ze niet tot meer of minder complicaties leidt (1,10-12). Ondanks deze literatuur wordt de Lordprocedure als obsoleet beschouwd. Zie onderaan deze site voor operatieverslag LIS. De medicamenteuze behandeling daarentegen streeft een reversiebele reductie van de rusttonus van de interne anale sphincter na. Applicatie van nitraatbevattende cremes (ISDN-zalf) resulteert in genezingspercentages tussen 47 en 86% (20-22). Tevens werkt ze vrijwel onmiddellijk analgetisch. Manometrie demonstreert een reductie van de rusttonus, terwijl Dopplerstudies een toename van de bloedstroom in de anodermis laten zien. Een andere medicamenteuze methode is lokale injectie van de interne anale sfincter met Botulinum-toxine (24, 25). Dit veroorzaakt binnen een paar uur een tijdelijke denervatie van de sfincter. Na aangroei van nieuwe axonen herstelt de innervatie weer, en na 3-4 maanden is de sfinctertonus weer als vanouds. Uit de literatuur blijkt botox tevens effectief te zijn bij ISDN-resistente fissura ani (29). Uit een recente studie, waarin het effect van botulinum-toxine injectes werd vergeleken met lokale applicatie met nitroglycerine zalf, bleek Botulinum-toxine iets effectiever te zijn in de genezing van fissura ani. De belangrijkste bijwerkingen van ISDN-zalf zijn tijdelijke hoofdpijn (19-44%), misselijkheid met braken, tachycardie, rectale bloeding en peri-anale jeuk, maar incontinentie werd niet beschreven en het is goedkoop. Een groot nadeel echter is drug-intolerantie. De belangrijkste bijwerking van Botulinum-toxine is tijdelijke incontinentie (waarschijnlijk tgv. diffusie van het toxine naar de externe sfincter) (37). Conclusief: beide methoden zijn effectief. De werking van ISDN-zalf is wel erg afhankelijk van de patikntbetrouwbaarheid.

ISDN-zalf is een een mengsel van paraffine, vaseline, wolvet met 1 procent isosorbidedinitraat. De werking bestaat uit 1) een verlaging van de anale tonus door relaxatie van de m. sphincter ani internus, en 2) uit vasodilatatie in de anodermis (waarschijnlijk gunstig in verband met het ischemische karakter van de fissura ani). 4-6 x daags appliceren, durante 6 weken. Indien onvoldoende effect, nogmaals 6 weken. Vermeld aan patiknt dat, in de eerste week, hevige hoofdpijn als complicatie van de ISDN-zalf kan optreden. Indien na de tweede episode nog onvoldoende effect, dan kan chirurgische interventie overwogen worden.

Aanvullende therapie (38)

Het gebruik van laxantia is als enige behandeling af te raden, daar veel laxantia een irriterend effect hebben op de darmmucosa. Hierdoor zal de genezing eerder geremd worden. Tevens moet de patiknt duidelijk gemaakt worden dat diarree niet de oplossing is. Het veroorzaakt niet eens altijd minder pijn, maar bevordert wel verdere ontsteking van het anale kanaal. Als ondersteuning bij andere therapeutische maatregelen kan men psylliumzaad (Metamucil, Volcolon) voorschrijven en een vezelrijk dieet adviseren. Veel fissura ani worden begeleid door een mariske en een hypertrofie van de papil. Deze laatste moet geexcideerd worden, daar hij zich in de fissuur kan leggen waardoor genezing onmogelijk is. De mariske kan men dan meenemen. Men moet echter wel bedenken dat 60% van de vrouwelijke en 37% van de mannelijke bevolking dergelijke anale uitwassen heeft. Het per definitie wegnemen van een mariske is dan ook niet zinvol. Wordt er een fistelgang naar distaal en/of naar craniaal gevonden (en dat gebeurt veelvuldig) dan zal ook hiervan excisie plaatsvinden. In enkele gevallen blijkt de naar craniaal verlopende fistel (dus vanuit de crypte ontstaan) zodanig ongunstig en slecht zichtbaar te verlopen, dat het veel beter is een perlon drain in te brengen. Deze groeit vanzelf door de fistel naar buiten, of er kan op een gunstiger moment op geleide van de drain excisie plaatsvinden. Zo'n 85% van de fissura (ook de chronische!) geneest vlot in 10 a 14 dagen. De overige 15% behoeft met tussenpozen van 1 of 2 weken iin en soms meerdere nabehandelingen. Suppositoria zijn bij een fissuur pijnlijk bij het inbrengen en bovendien worden zij door de sfincter direct tot voorbij de fissuur geschoten, waardoor de werking ruim boven de plaats des onheils optreedt. Zalven op corticosteroidbasis zijn bij een fissuur gecontraindiceerd. Corticosteroiden remmen de proteone- en mucopolysacharidensynthese, geven vasoconstrictie en daardoor vermindering van de wondgenezing en van de afweer, met als risico een bacterikle of mycotische superinfectie. Op deze manier zou het ulcus bevorderd kunnen worden.

Algoritme behandeling

• Start met 6 weken ISDN-zalf (4-6 x daags appliceren. Vermeld bijwerkingen en stimuleer patiënt om niet te stoppen bij ernstige hoofdpijn.
• Na 6 weken herbeordelen. Indien onvoldoende effect, opnieuw 6 weken ISDN-zalf.
• Na 6 weken opnieuw herbeoordelen. Indien onvoldoende effect, dan pas een LIS-procedrue of Botulinum-toxine behandeling overwegen.

 

 

Operatieverslag (34)

Laterale interne sfincterotomie (LIS)

Prone Jack Knife. Locaal of regionaal. Gatlaken of vierkant afdekken. Geen AB. Kleine incisie (0,5 - 1 cm ) lateraal in radiaire richting. Voelen van de groeve tussen in- en externe sfincter. Met de wijsvinger van de ene hand toucheren, en met de schaar in de andere hand voorzichtig spreidend en knippend de interne sfincter losmaken van de overliggende mucosa onder controle van de toucherende vinger. Zelfde procedure tussen in- en externe sfincter. Met een Allis-klem oppakken van de interne sfincter (deze is altijd wit in tegenstelling tot een abusievelijk aangehaakte externe sfincter die een rode kleur heeft). Over 2 cm . inknippen van de sfincter. Nabehandeling: Gaas op de wond en voor een half uur pleisters over beide billen. Daarna controleren op eventuele nabloeding, in dat geval een huidhechting 3.0 Vicryl (na een dag weer te verwijderen). Cave : maak geen letsel van de mucosa, i.v.m. risico op abces.

Bron

1. Lindsey I, Jones OM, Cunningham C, Mortensen NJ. Chronic anal fissure. Br J Surg 2004; 91: 270-279.
2. Lund JN, Scholefield JH. Aetiology and treatment of anal fissure. Br J Surg 1996; 83: 1335-1344.
3. Utzig MJ, Kroesen AJ, Buhr HJ. Concepts in pathogenesis and treatment of chronic anal fissure - a review of the literature. Am J Gastroenterol 2003; 98: 968-974.
4. Gibbons CP, Read NW. Anal hypertonia in fissures: cause or effect? Br J Surg 1986; 73: 443-445. Madoff RD , Fleshman JW. AGA technical review on the diagnosis and care of patients with anal fissure. Gastroenterology 2003; 124: 235-245.
5. Eisenhammer S. The surgical correction of chronic internal anal (sphincteric) contracture. S Afr Med J 1951; 25: 486-489. Argov S, Levandovsky O. Open lateral sphincterotomy is still the best treatment for chronic anal fissure. Am J Surg 2000; 179: 201-202.
6. Ram E, Alper D, Stein GY, Bramnik Z, Dreznik Z. Internal anal sphincter function following lateral internal sphincterotomy for anal fissure: a long-term manometric study. Ann Surg 2005; 242: 208-211.
7. Zbar AP, Beer-Gabel M, Chiappa AC, Aslam M. Fecal incontinence after minor anorectal surgery. Dis Colon Rectum 2001; 44: 1610-1619. Notaras MJ. Lateral subcutaneous sphincterotomy for anal fissure - a new technique. Proc R Soc Med 1969; 62: 713.
8. Garcia-Aguilar J, Belmonte C, Wong WD, Lowry AC, Madoff RD. Open vs. closed sphincterotomy for chronic anal fissure: long-term results. Dis Colon Rectum 1996; 39: 440-443.
9. Nyam DC , Pemberton JH. Long-term results of lateral internal sphincterotomy for chronic anal fissure with particular reference to incidence of fecal incontinence. Dis Colon Rectum 1999; 42: 1306-1310.
10. Rosen L, Abel ME, Gordon PH, Denstman FJ, Fleshman JW, Hicks TC et al. Practice parameters for the management of anal fissure. The Standards Task Force American Society of Colon and Rectal Surgeons. Dis Colon Rectum 1992; 35: 206-208.
11. Brisinda G, Albanese A, Cadeddu F, Bentivoglio AR , Mabisombi A, Marniga G et al. Botulinum neurotoxin to treat chronic anal fissure: results of a randomized Botox vs. Dysport controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 695-701.
12. McCallion K, Gardiner KR. Progress in the understanding and treatment of chronic anal fissure. Postgrad Med J 2001; 77: 753-758.
13. Garcia-Aguilar J, Belmonte Montes C, Perez JJ, Jensen L, Madoff RD , Wong WD. Incontinence after lateral internal sphincterotomy: anatomic and functional evaluation. Dis Colon Rectum 1998; 41: 423-427.
14. Hyman N. Incontinence after lateral internal sphincterotomy: a prospective study and quality of life assessment. Dis Colon Rectum 2004; 47: 35-38. Wiley M, Day P, Rieger N, Stephens J, Moore J. Open vs. closed lateral internal sphincterotomy for idiopathic fissure-in-ano: a prospective, randomized, controlled trial. Dis Colon Rectum 2004; 47: 847-852.
15. Tjandra JJ, Han WR, Ooi BS, Nagesh A, Thorne M. Faecal incontinence after lateral internal sphincterotomy is often associated with coexisting occult sphincter defects: a study using endoanal ultrasonography. ANZ J Surg 2001; 71: 598-602.
16. Lund JN, Scholefield JH. Glyceryl trinitrate is an effective treatment for anal fissure. Dis Colon Rectum 1997; 40: 468-470.
17. Lund JN, Scholefield JH. A randomised, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of glyceryl trinitrate ointment in treatment of anal fissure. Lancet 1997; 349: 11-14.
18. Shah V, Lyford G, Gores G, Farrugia G. Nitric oxide in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology 2004; 126: 903-913.
19. Schouten WR, Briel JW, Auwerda JJ, De Graaf EJ. Ischaemic nature of anal fissure. Br J Surg 1996; 83: 63-65.
20. Brisinda G, Maria G, Sganga G, Bentivoglio AR, Albanese A, Castagneto M. Effectiveness of higher doses of botulinum toxin to induce healing in patients with chronic anal fissures. Surgery 2002; 131: 179-184.
21. Brisinda G, Cadeddu F, Brandara F, Brisinda D, Maria G. Treating chronic anal fissure with botulinum neurotoxin. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2004; 1: 82-89.
22. Maria G, Cassetta E, Gui D, Brisinda G, Bentivoglio AR, Albanese A. A comparison of botulinum toxin and saline for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med 1998; 338: 217-220.
23. Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med 1999; 341: 65-69.
24. Lysy J, Israelit-Yatzkan Y, Sestiery-Ittah M, Weksler-Zangen S, Keret D, Goldin E. Topical nitrates potentiate the effect of botulinum toxin in the treatment of patients with refractory anal fissure. Gut 2001; 48: 221-224.
25. Lindsey I, Jones OM , Cunningham C, George BD, Mortensen NJ. Botulinum toxin as second-line therapy for chronic anal fissure failing 072 per cent glyceryl trinitrate. Dis Colon Rectum 2003; 46: 361-366.
26. Maria G, Brisinda G, Bentivoglio AR , Cassetta E, Gui D, Albanese A. Botulinum toxin injections in the internal anal sphincter for the treatment of chronic anal fissure: long-term results after two different dosage regimens. Ann Surg 1998; 228: 664-669.
27. Colak T, Ipek T, Kanik A, Aydin S. A randomized trial of botulinum toxin vs lidocain pomade for chronic anal fissure. Acta Gastroenterol Belg 2002; 65: 187-190.
28. Giral A, Memisoglu K, Gultekin Y, Imeryuz N, Kalayci C, Ulusoy NB et al. Botulinum toxin injection versus lateral internal sphincterotomy in the treatment of chronic anal fissure: a non-randomized controlled trial. BMC Gastroenterol 2004; 4: 7.
29. Maria G, Brisinda G, Bentivoglio AR , Cassetta E, Gui D, Albanese A. Influence of botulinum toxin site of injections on healing rate in patients with chronic anal fissure. Am J Surg 2000; 179: 46-50.
30. Altomare DF, Rinaldi M, Milito G, Arcana F, Spinelli F, Nardelli N et al. Glyceryl trinitrate for chronic anal fissure - healing or headache? Results of a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Dis Colon Rectum 2000; 43: 174-179.
31. Carapeti EA, Kamm MA, McDonald PJ, Chadwick SJ, Melville D, Phillips RK. Randomised controlled trial shows that glyceryl trinitrate heals anal fissures, higher doses are not more effective, and there is a high recurrence rate. Gut 1999; 44: 727-730.
32. Scholefield JH, Bock JU, Marla B, Richter HJ, Athanasiadis S, Prols M et al. A dose finding study with 071 per cent, 072 per cent, and 074 per cent glyceryl trinitrate ointment in patients with chronic anal fissures. Gut 2003; 52: 264-269.
33. Brisinda G, Cadeddu F, Brandara F, Marniga G, Maria G. Randomized clinical trial comparing botulinum toxin injections with 072 per cent nitroglycerin ointment for chronic anal fissure. BJS 2007; 94: 162-167.
34. Dr Lans. www.drlans.nl
35. Persoonlijke ervaring Dr T.A. Drixler.

Laatste update: 12-12-2016