Gerelateerde onderwerpen
Inleiding
Colorectaal carcinoom is een frequent voorkomende tumor en op één na de belangrijkste kankergerelateerde doodsoorzaak in Nederland. De incidentie en mortaliteit in 2003 zijn respectievelijk 9900 en 4400.1 Circa 50 tot 60% van de patiënten met een colorectale tumor ontwikkelt uiteindelijk levermetastasen. Bij deze patiënten is een in opzet curatieve resectie van de metastasen de behandeling van keuze, met een 5-jaars overleving van 30 tot 40%. Slechts 20% van deze patiënten komt echter in aanmerking voor een in opzet curatieve resectie.
Als een curatieve resectie niet mogelijk is, kan voor andere behandelingsstrategieën worden gekozen, waaronder locale ablatie, chemotherapie, geïsoleerde leverperfusie, of een combinatie van behandelingen.De meest gebruikte ablatieve techniek is radiofrequente ablatie (RFA). Deze is gebaseerd op het verhitten van weefsel, waardoor denaturatie van intracellulaire eiwitten en vernietiging van celmembranen (coagulatie necrose) optreedt. Bij geïsoleerde leverperfusie wordt de lever selectief met een hoge dosering chemotherapeuticum doorspoeld. Chemotherapie (systemisch) wordt overwegend toegepast als palliatieve behandeling en, in mindere mate, als adjuvante of neoadjuvante therapie in combinatie met ablatie of chirurgie.
Als resectie niet mogelijk is, omdat het resterende volume leverparenchym te klein wordt geschat en er een kans op postoperatief leverfalen bestaat, kunnen patiënten een preoperatieve selectieve porta embolisatie van het metastasenbevattende leverparenchym ondergaan, met als doel het verkrijgen van hypertrofie van het resterende leverparenchym waardoor er alsnog een resectie kan plaatsvinden.
Bij de keuze van de juiste individuele behandeling voor een patiënt spelen beeldvormende technieken een belangrijke rol. Dat geldt zowel voor de detectie en karakterisering van leverlaesies, als voor de detectie van extrahepatische metastasen. Echografie, computer tomografie (CT), magnetic resonance imaging (MRI) en positron emission tomografie met FDG (FDG-PET) zijn de beeldvormende technieken van keuze. Ook laparoscopie in combinatie met echografie kan een rol spelen bij de diagnostische work-up.
Discussie
Er bestaat veel discussie over de plaats van CT, MRI en FDG-PET bij de detectie van levermetastasen. De discussie wordt beïnvloed door de continue ontwikkelingen, zoals de introductie van multispiraal CT en MRI contrastmiddelen, en onzekerheid over de diagnostische (meer)waarde van deze modaliteiten.29 30 31 De verwachting is dat FDG-PET een belangrijke rol zal spelen bij de detectie van onverwachte extrahepatische afwijkingen.
Over de plaats van CT thorax in plaats van X-thorax, bij de detectie van longmetastasen is er geen duidelijkheid. In een aantal ziekenhuizen wordt CT thorax namelijk als standaard onderzoek toegepast in plaats van X-thorax. CT thorax blijkt sensitiever te zijn dan X-thorax voor de detectie van longmetastasen, maar levert ook veel fout positieven op, met alle gevolgen vandien.
De rol van diagnostische laparoscopie in combinatie met echografie is evenmin eenduidig. Diagnostische laparoscopie wordt in principe uitgevoerd om patiënten een nodeloze laparotomie te besparen. Het is echter zo dat bij patiënten die op basis van beeldvormend onderzoek potentieel resectabel lijken, de prevalentie van extrahepatische afwijkingen laag is en daardoor de waarde van diagnostische laparoscopie beperkt.
Bij patiënten die in aanmerking komen voor resectie, worden geen cytologische/histologische puncties verricht. Bij patiënten die op basis van beeldvorming irresectabel lijken te zijn, wordt de veronderstelde diagnose levermetastasen over het algemeen wel door middel van punctie bevestigd. Punctie heeft als consequentie het mogelijk ontwikkelen van entmetastasen. Het is echter niet duidelijk hoe groot het probleem van entmetastasen is.
Er zijn meerdere factoren die een rol spelen bij de bepaling van resectabiliteit: het aantal metastasen en hun omvang, de functie van de restlever, relatie tot vaatstructuren (marge), conditie van de patiënt en extrahepatische metastasen. Er is een trend te bespeuren naar een meer agressieve benadering bij bilobaire metastasen, bij beperkte extrahepatische metastasering en bij krappe marges. Ook over de combinatiebehandelingen met (neo)-adjuvante chemotherapie41 en timing van resectie van synchrone levermetastasen bestaan er twijfels.
Door de introductie van nieuwe behandelingstechnieken zoals ablatie, selectieve porta embolisatie, geïsoleerde leverperfusie en regionale chemotherapie is de onduidelijkheid over de toepassing van deze behandelingstechnieken in Nederland alleen maar toegenomen. Over de RFA zijn er vooral twijfels over de uitgebreidheid van de toepassing, het indicatiegebied en de resultaten (mortaliteit, complicaties, hoge recidiefpercentage). Eenduidige richtlijnen hieromtrent ontbreken.
Geïsoleerde leverperfusie wordt alleen in onderzoeksverband in het Leids Universitair Medisch Centrum en Erasmus Medisch Centrum Rotterdam uitgevoerd. Er kleven nog veel beperkingen van deze behandeling, in het bijzonder het frequente voorkomen van complicaties.
Patiënten die potentieel resectabel zijn, maar een te kleine restlever hebben en dus een risico lopen op post-operatief leverfalen, kunnen in aanmerking komen voor selectieve porta embolisatie. Door porta embolisatie van het aangedane leverparenchym kan het resterende leverparenchym hypertrofieren, waardoor een in eerste instantie te kleine restlever tot voldoende volume kan uitgroeien. Er bestaan echter onzekerheid over indicatiestelling, complicaties en lange termijn resultaten van vena porta embolisatie.
Doel
Deze richtlijn bevat aanbevelingen voor de praktijk, op basis van de stand van wetenschappelijke kennis, voor de zorg voor patiënten met verdenking op levermetastasen na diagnostiek en/of behandeling van colorectale tumoren. Ook worden deze aanbevelingen samengevat in het stroomdiagram.
Screening
De waarde van screening op levermetastasen bij patiënten met colorectaal carcinoom staat ter discussie. Er bestaan in Nederland geen richtlijnen voor screening van colorectale levermetastasen. De werkgroep stelt voor om CEA te gebruiken als marker, indien CEA verhoogd was ten tijde van de detectie van de primaire tumor. Daarnaast wordt geregeld beeldvormend onderzoek geadviseerd: tweemaal per jaar echografie. Bij adequate en frequente screening op colorectale levermetastasen zal naar verwachting een winst in termen van overleving te behalen zijn. Dit blijkt uit een aantal meta-analyses waarin intensieve follow-up met een betere overleving gepaard ging dan geen/minder intensieve follow-up. Er is echter geen eenduidige literatuur over de kosteneffectiviteit van intensieve follow-up.
Diagnostiek
Naast anamnese en laboratorium onderzoek (CEA), spelen beeldvormende technieken (echografie, CT, MRI en FDG-PET) een rol bij de detectie en karakterisering van leverlaesies en bij het bepalen van de resectabiliteit. Er zijn drie belangrijke momenten in de work-up waarop beeldvorming een rol speelt:
- ten tijde van de diagnostiek en behandeling van de colorectale tumor (detectie van synchrone levermetastasen en beoordeling longvelden),
- in de follow-up (detectie van metachrone levermetastasen) en
- bij de bepaling van resectabiliteit (detectie van lever metastasen alsook extrahepatische afwijkingen).
Detectie levermetastasen
Ten tijde van resectie van de primaire tumor wordt geadviseerd om voor een goede uitgangssituatie een spiraal CT of MRI van de lever te verrichten. Dit heeft enerzijds tot doel om leverlaesies te detecteren en te karakteriseren en, anderzijds, om het aanvullende beleid te bepalen, te weten het wel of niet starten van adjuvante chemotherapie. Bij twijfel over aanwezigheid of aard van leverlaesies dient het onderzoek herhaald te worden na 3 maanden.
Voor de detectie van metachrone levermetastasen in de follow-up periode na behandeling van de primaire tumor wordt voorgesteld om CEA te gebruiken als marker, indien ten tijde van de primaire tumor het CEA verhoogd was. Voor het aantonen van levermetastasen kan beeldvorming beperkt blijven tot echografie, als de lever als geheel echografisch goed te beoordelen is. Voor de routine follow-up blijken CT en MRI geen meerwaarde te hebben vergeleken met echografie.50
Als de lever echografisch niet goed te beoordelen is, of als CEA verhoging niet te verklaren valt, of als resectabiliteit niet kan worden vastgesteld, dient er aanvullend onderzoek (spiraal CT of MRI) verricht te worden. Dit ter beoordeling van de aanwezigheid en resectabiliteit van de levermetastasen. Voor de detectie van levermetastasen blijkt MRI met Gadolinium (Gd) of ijzeroxide (SPIO) even sensitief te zijn als spiraal CT met > 45 gram jodium. De keuze tussen spiraal CT met voldoende intraveneus contrastmiddel (> 45 gr Jodium) of MRI met contrastmiddel (Gd of SPIO), hangt vooral af van de lokale situatie (kosten, beschikbaarheid en expertise).
Voor FDG-PET als primair diagnostisch modaliteit bij de detectie van levermetastasen is op dit moment geen plaats in de routinepraktijk. Echter bij twijfels over de aard van laesies op CT of MRI onderzoeken, kan overwogen worden om een additioneel FDG-PET onderzoek te verrichten. FDG-PET blijkt namelijk wel van waarde voor de detectie van levermetastasen in geselecteerde patiënten 51 en wordt in de praktijk ook als aanvullend onderzoek gebruikt als spiraal CT geen duidelijke diagnose geeft.
Detectie extrahepatische afwijkingen
Ten tijde van de behandeling van de primaire tumor wordt geadviseerd om voor het aantonen van longhaarden de beeldvormende diagnostiek te beperken tot een X-thorax, dit gezien de lage prevalentie van longmetastasen en de hoge kans op detectie van aspecifieke, niet te karakteriseren laesies. Als CT thorax wordt overwogen, in plaats van X-thorax, dient opgemerkt te worden dat CT thorax weliswaar sensitiever is dan X-thorax, maar dat deze ook meer fout-positieven oplevert. Bij patiënten met een negatieve X-thorax blijkt de additionele waarde van CT thorax beperkt te zijn.
In de follow-up periode, na behandeling van de primaire tumor, worden weinig extrahepatische afwijkingen (longhaarden en lymfeklieren) verwacht bij patiënten die op basis van uitgebreid beeldvormend onderzoek resectabel blijken. Uit praktische overwegingen wordt toch geadviseerd om ten tijde van de CT-lever, aansluitend ook de gehele buik in beeld te brengen. Er bestaat geen onderzoek waarin de additionele waarde van CT van de rest van de buik, aansluitend op de CT lever, voor de detectie van extrahepatische afwijkingen is geëvalueerd. Ook hier geldt dat voor het aantonen van longhaarden CT thorax in plaats van X-thorax overwogen kan worden, maar rekening gehouden dient te worden met het hoge aantal fout-positieven en beperkte additionele waarde CT thorax bij negatieve X-thorax.
Voor het aantonen van extrahepatische ziekte kan ook worden overwogen om een FDG-PET te verrichten bij patiënten bij wie op basis van CT thorax, CT-lever en CT abdomen besloten is tot resectie. FDG-PET blijkt een sensitief te zijn voor het aantonen van extrahepatische afwijkingen. Bovendien blijkt uit de voorlopige resultaten van de POLEM studie, dat door toevoeging van FDG-PET het aantal onnodige laparotomieen (open-dicht procedures) ten gevolge van extrahepatische afwijkingen kan worden verminderd. Er dient wel opgemerkt te worden dat dit gebaseerd is op voorlopige resultaten. De uiteindelijke resultaten van de POLEM studie zullen worden gebruikt om de richtlijn aan te passen.
PET-CT
Indien men beschikt over een PET-CT scanner en er voldoende expertise aanwezig is kan de voorkeur worden gegeven aan de toepassing van deze techniek in plaats van de eerder genoemde modaliteiten voor het bepalen van de resectabiliteit (detectie lever metastasen en extrahepatische afwijkingen). Uit een aantal onderzoeken blijkt namelijk dat PET-CT levermetastasen, extrahepatische afwijkingen en lokaal recidief kan detecteren bij patiënten die in het verleden een colorectale tumor hadden. Er is sprake van een sterke toename in de beschikbaarheid van PET-CT scanners in Nederland.
Diagnostische laparoscopie
Voor de diagnostische laparoscopie is er geen plaats in de routinepraktijk. Dit is gebaseerd op de lage prevalentie van kleine, subcapsulair gelegen, levermetastasen en extrahepatische afwijkingen, maar ook op het doorgaans ontbreken van beleidsconsequenties van kleine levermetastasen (worden meegereseceerd) en de invasiviteit van de diagnostische laparoscopie. Na uitgebreide beeldvorming blijkt de toegevoegde waarde van diagnostische laparoscopie bij colorectale levermetastasen beperkt te zijn.
Aanvullend onderzoek
- Indien levermetastasen op grond van het beeldvormend onderzoek en toestand van de patiënt resectabel lijken, dan wordt geen cytologische/ histologische punctie verricht.
- Indien levermetastasen op grond van het beeldvormend onderzoek en toestand van de patiënt irresectabel lijken, wordt geadviseerd om niet routinematig te puncteren voor het bevestigen van de diagnose, gezien de kans op het ontwikkelen van entmetastasen. Er wordt geadviseerd om alleen te puncteren als dit consequenties heeft voor het beleid.
- Indien levermetastase(n) resectabel lijken, dan aanvullende diagnostiek uitvoeren op cardio/pulmonaal gebied voor het vaststellen van de conditie van de patiënt.
Behandeling
Resectie
Resectie van levermetastasen van het colorectale carcinoom leidt in geselecteerde patiëntengroepen tot een 5-jaars overleving van 30 tot 40 procent. Echter als gevolg van locale irresectabiliteit, extrahepatische uitbreiding of door aanwezige co-morbiditeit komt slechts 20% van de patiënten in aanmerking voor een in opzet curatieve resectie.
- Bij normaal leverparenchym dient, indien uitgebreide resecties worden overwogen, minimaal 30 procent van de lever over te blijven na resectie. Bij normaal leverparenchym kan tot 70% van het levervolume worden verwijderd zonder gevaar op postoperatief leverfalen.
- In centra met veel expertise bestaat de mogelijkheid om resecties uit te voeren direct grenzend aan grote vaatstructuren met marges kleiner dan 10 mm. Omdat het moeilijk is om preoperatief de marge te bepalen, wordt echter een ruimere marge van 10 mm of meer geadviseerd. Er is namelijk geen eenduidig bewijs m.b.t. verschillende marges.
- Er dient extra aandacht te worden besteed aan preoperatieve detectie van extrahepatische afwijkingen. Patiënten met extrahepatische afwijkingen hebben een slechtere prognose vergeleken met patiënten zonder extrahepatische afwijkingen. Er is echter geen eenduidig bewijs t.a.v. resectie van lymfeklieren in de hilus.
- Bij aanwezigheid van een beperkt aantal laesies in de long, kan eerst leverexploratie en resectie plaatsvinden. Na radicale resectie van de levermetastasen kan resectie van de longhaarden volgen. Geadviseerd wordt om drie maanden te wachten alvorens een nieuwe stadiering uit te voeren. Zijn de longafwijkingen gedurende dit interval in aantal toegenomen, dan vervalt de indicatie voor longchirurgie. Bij aanwezigheid en resectie van een beperkt aantal laesies in de long kan er sprake zijn van een lange termijn overleving.
- Bij een patiënt met goede algemene conditie op cardio/pulmonaal gebied is een hoge leeftijd, geen reden om af te zien van een leverresectie. Voor patiënten ouder dan 70 jaar is een mediaan survival tot 33 maanden en een 5-jaars overleving tot 22% gerapporteerd.
- Patiënten met een solitaire metachrone metastase hebben een duidelijk betere prognose dan patiënten met synchrone metastasen. Toch hoeft dit geen reden te zijn om bij patiënten met synchrone levermetastasen niet over te gaan tot resectie. Resectie van synchrone metastasen geeft een 5-jaarsoverleving tot 31%.
- Het gelijktijdig opereren van primaire tumor en synchrone metastasen wordt afgeraden, ondanks het feit dat de overleving bij gelijktijdig opereren van de primaire tumor en synchrone metastasen vergelijkbaar is met die bij het opereren van synchrone levermetastasen na 2 of 3 maanden. Dit ter voorkoming van onnodige resecties in verband met toegenomen laesies in de lever en extrahepatische afwijkingen.
- Bij patiënten met nieuwe levermetastasen na een eerdere leverchirurgie wordt reresectie geadviseerd indien patiënt voldoet aan alle criteria voor resectabiliteit. Reresectie is een veilige procedure met goede lange termijn resultaten, beperkte mortaliteit en morbiditeit.
- Over de effectiviteit van combinatiebehandelingen met chemotherapie (voor inductie dan wel aanvullend) zijn er nog geen duidelijke resultaten. Daarom wordt geadviseerd om deze alleen binnen onderzoeksverband uit te voeren. Met de komst van meer effectievere schema's voor chemotherapie is het mogelijk om bij een deel van deze patiënten een respons te induceren zodat een in opzet radicale resectie van levermetastasen alsnog verricht kan worden. Het nut van adjuvante chemotherapie na in opzet curatieve resectie van levermetastasen is niet aangetoond.
Algemene aanbevelingen resectie:
Er blijkt een enorme variatie in prognostische factoren te bestaan. Over marges kleiner dan 10 mm bestaat er geen duidelijkheid. Over het beleid bij synchrone levermetastasen en bij aanwezigheid van extrahepatische metastasen (m.n. lymfeklieren in de hilus) bestaan er twijfels. Er is een enorme variatie waarneembaar in de technische uitvoering van resecties (anatomische vs. niet-anatomische, vena cava reconstructie etc). Duidelijke resultaten over de effectiviteit van combinatiebehandelingen met (neo)-adjuvante chemotherapie ontbreken.
De werkgroep adviseert daarom het volgende:
Leverresecties en combinatiebehandelingen dienen bij voorkeur uitgevoerd te worden in centra waar veel expertise aanwezig is, waar geschikte apparatuur beschikbaar is en waar ervaring is opgebouwd met intensive care, anesthesie en interventieradiologie op dit vlak.
Er dient een registratie van resecties plaats te vinden, ook buiten trialverband. Hierdoor is het mogelijk om de indicaties voor en de resultaten van resecties te evalueren, en afhankelijk van de uitkomsten, duidelijke indicaties bij te stellen.
Vena porta embolisatie
Resectie is niet mogelijk als het resterende volume leverparenchym te klein wordt geacht en het daaruitvolgende risico op postoperatief leverfalen te groot. Om dit risico te verkleinen kunnen deze patiënten een selectieve preoperatieve porta embolisatie ondergaan van het te reseceren gedeelte van de lever, waardoor hypertrofie van de restlever optreedt.
Vena porta embolisatie wordt vooral in onderzoeksverband toegepast. Door de beperkte aantallen, de complicaties en bijwerkingen dient porta embolisatie ook alleen plaats te vinden in centra waar men veel ervaring heeft bij een duidelijke indicatiestelling. Er zijn namelijk alleen nog maar retrospectieve studies die lange termijn resultaten hebben gerapporteerd en prospectieve studies die alleen complicaties en korte termijn resultaten hebben gerapporteerd.
Ablatieve technieken
Slechts 20% van de patiënten met colorectale levermetastasen komt in aanmerking voor chirurgische therapie. Voor de patiënten die niet voor resectie in aanmerking komen bestaan andere mogelijkheden, waaronder de lokaal ablatieve therapieën. Het principe van deze therapieën berust op locale tumordestructie door middel van verhitting (RFA of interstitiele laser coagulatie) dan wel bevriezing (cryotherapie) of chemische tumordestructie (percutane ethanol injectie).
RFA, al of niet in combinatie met resectie of chemotherapie, is een van de meest veelbelovende technische vooruitgangen voor lokale tumorablatie.107 108 109 110 De techniek kan op een effectieve manier leiden tot lokale tumor destructie. In hoeverre dit echter in patiënten met uitgebreide ziekte ook tot een verbetering in overleving leidt is nooit in gerandomiseerd onderzoek aangetoond. Kortom, over het nut van RFA zijn vooralsnog geen data beschikbaar. Mede in Nederland wordt momenteel de CLOCC (Chemotherapie + Lokale ablatie versus Chemotherapie) studie verricht. Daarin wordt bij patiënten met niet resectabele ziekte RFA plus chemotherapie vergeleken met chemotherapie alleen. Vooralsnog dient RFA bij voorkeur in studieverband te worden uitgevoerd in centra met veel ervaring.
Voor laser ablatie is er op dit moment geen uitspraak mogelijk vanwege het beperkte aantal onderzoek naar de effecten op lange termijn.
Ook voor cryoablatie zijn er beperkt aantal studies met lange termijn resultaten en -in vergelijking met RFA- minder goede resultaten op korte termijn in termen van hogere complicaties en meer tumorrecidieven.
Voor de behandeling van colorectale levermetastasen lijkt ethanol injectie, gezien de lage complete respons, minder effectief.
Geïsoleerde leverperfusie
Bij patiënten met multipele niet resectabele metastasen kan geïsoleerde leverperfusie worden in studieverband overwogen. Daarbij wordt de lever selectief met een hoge dosering chemotherapeuticum doorspoeld. Deze behandeling is experimenteel. Op dit moment is het noodzakelijk om eerst te resultaten van de onderzoeken in onder meer Leiden en Rotterdam af te wachten. Geïsoleerde leverperfusie blijkt voor tot de lever beperkte colorectale levermetastasen bij een geselecteerde groep patiënten te resulteren in een hoge respons.10 12 117 Leverperfusie is al langer in ontwikkeling, maar is deze behandeling niet verder verspreid. Dit kan vooral verklaard worden door de hoge toxiciteit en de complexiteit van de behandeling (volledige isolatie van de lever).
Chemotherapie
De grootste groep patiënten met uitgebreide en niet resectabele metastasen komt alleen maar in aanmerking voor palliatieve chemoetherapie.
Voor systemische therapie wordt een fluoropyrimidine bevattende eerstelijns chemotherapie (zowel orale 5-FU prodrugs als intraveneus 5-FU/Leucovorin) gecombineerd met oxaliplatin of irinotecan als standaardbehandeling beschouwd. De optimale volgorde van combinatiebehandelingen met irinotecan of oxaliplatin is niet bekend. Indien geen contraindicaties bestaan wordt bevacizumab toegevoegd aan de eerstelijns combinatie chemotherapie.
Toevoegen van irinotecan of oxaliplatin aan 5-FU/leucovorin geeft een duidelijk hogere kans op respons en een verbetering van de progressievrije overleving ten opzichte van 5-FU/leucovorin.
De activiteit van de orale 5-FU prodrugs als monotherapie is vergelijkbaar met de activiteit van intraveneuze bolus 5-FU schema's.
Bevacizumab, toegevoegd aan de combinatie van irinotecan/fluorouracil/leucovorin geeft ook een verbetering van het responspercentage en van de progressievrije en totale overleving in vergelijking met irinotecan/fluorouracil/leucovorin alleen
Intra-arteriele chemotherapie heeft op dit moment geen plaats bij de behandeling van levermetastasen. De waarde van intra-arteriele chemotherapie bij niet-resectabele levermetastasen is onduidelijk. Er wordt een hoger respons percentage verkregen ten opzichte van 5-FU intraveneus maar een voordeel op de overleving is niet aantoonbaar , deze behandeling is ook niet vergeleken met moderne combinatie chemotherapie en het leidt tot significante bijwerkingen.
Follow-up na behandeling colorectale levermetastasen
Doel van adequate/frequente follow-up dient te zijn, dat een optimale behandelingsstrategie aangeboden wordt en patiënten niet tussen eerste en derde lijn verdwijnen. Een deel van de patiënten zullen in aanmerking komen voor reresectie, welke een veilige procedure met goede lange termijn resultaten, bijna zo goed als resectie van alleen de initiële metastase(n). Dit wordt ook bevestigd door een uitgebreide review waarin het doel van follow-up wordt beschreven. Er is echter geen evidence voor de wijze waarop en de frequentie waarmee follow-up het beste kan geschieden. Op basis van resultaten van studies waarin follow-up programma's worden beschreven. wordt in deze studie wel een protocol aanbevolen: gedurende eerste twee jaar, 3 maandelijks en daarna 6 maandelijks, middels klinische parameters, CEA metingen, CT-thorax en CT-abdomen. De werkgroep adviseert dat patiënten die behandeld zijn voor levermetastasen vervolgd dienen te worden.
| Richtlijn Colorectale Levermetastasen |
Bron
www.oncoline.nl
