Acute pancreatitis

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

Acute pancreatitis is een ontsteking van de pancreas (en soms aanliggende weefsels), veroorzaakt door het vrijkomen van geactiveerde pancreasenzymen. De meest voorkomende oorzaken zijn ziekten van de galwegen en chronische grote alcoholgebruik. De ziekte varieert van mild (abdominale pijn en braken) tot ernstig (pancreasnecrose en een systemisch inflammatoir proces met shock en multipel orgaanfalen). De diagnose is gebaseerd op de klinische presentatie en de serumamylase en -lipase. De behandeling is supportief met intraveneuze vochttoediening, analgetica en vermijden van enterale voeding.

 

Oorzaken

Ziekten van de galwegen en alcoholisme zijn in ≥ 80% de oorzaak van acute pancreatitis. Beiden zijn elke voor 40% verantwoordelijk voor pancreatitis. De overige 20% bestaat uit talloze andere oorzaken (zie tabel 1).

Tabel 1   Oorzaken van acute pancreatitis
Medicamenteus	ACE-remmers, asparaginase, azathioprine (Imuran®), 2´,3’-dideoxyinosine, furosemide (Lasix®), 6- mercaptopurine, pentamidine, sulfa drugs, valproaat (Depakine®).
Infectieus	Coxsackie B virus, cytomegalovirus, bof.
Erfelijk	Sommige genmutaties, inclusief een klein percentage van cystic fibrosis patiënten.
Mechanisch	Galstenen, ERCP, trauma, pancreascarcinoom, choledochuscyste, stenose van de sfincter van Oddi.
Metabool	Hypertriglyceridemie, hypercalcemie (inclusief hyperparathyreoïdie), oestrogeengebruik geassocieerd met hoge lipidenspiegels.
Toxisch	Alcohol, methanol.
Overige	Zwangerschap, post-niertransplantatie, ischemie door hypotensie of athero-embolie, tropische pancreatitis.

 

 

Pathofysyiologie

Het exacte mechanisme, waardoor obstructie van de sfincter van Oddi door een galsteen of microlithiasis (sludge) pancreatitis veroorzaakt, is onduidelijk, hoewel waarschijnlijk een verhoogde ductale druk een rol speelt. Langdurige alcoholinname (> 100 g/dag voor > 3 to 5 jaar) kan ertoe resulteren dat het eiwit van de pancreasenzymen in de kleine pancreasductuli kristaliseert. Ductale obstructie door deze "eiwitplugs" kan premature activatie van pancreasenzymen veroorzaken.

Inname van grote hoeveelheden alcohol, kan tevens pancreatitis uitlokken, echter het exacte mechanisme is onbekend.

Een aantal genetische mutaties, die predisponeren voor pancreatitis, is geïndentificeerd. Een daarvan, een autosomaal-dominante mutatie van het cationische trypsinogeengen, veroorzaakt in 80% van de dragers pancreatitis. Er bestaat een duidelijk familiair patroon. Andere mutaties hebben een kleinere penetrantie en zijn klinisch niet duidelijk aantoonbaar behalve met genetische testen. De genetische afwijking die verantwoordelijk is voor cystische fibrose verhoogt het risico op zowel recidiverende acute als chronische pancreatitis.

Pancreasenzymen (trypsine, fosfolipase A2 en elastase) worden in de pancreas geactiveerd. Deze enzymen kunnen weefselbeschadiging veroorzaken en activeren de complement- en ontstekingscascade resulterend in de productie van cytokinen. Dit proces veroorzaakt ontsteking, oedeem en soms necrose. Bij milde pancreatitis blijft de ontsteking beperkt tot de pancreas (mortaliteit < 5%). Bij ernstige pancreatitis is er sprake van een significante ontsteking, met necrose en bloeding van de pancreas en een systemische ontstekingsreactie (mortaliteit kan oplopen tot 10 tot 50%). Na 5 tot 7 dagen, kan het necrotische pancreasweefsel geïnfecteerd raken met enterische bacteriën.

Geactiveerde enzymen en cytokinen die in de intraperitoneaal komen, veroorzaken een chemische peritonitis en een vochtshift naar de "third space". De enzymen en cytokinen die in de systemische circulatie komen, veroorzaken een systemische ontstekingsreactie die kan leiden tot acute respiratory distress syndroom, nierfalen en tenslotte multipel orgaanfalen (MOF). De systemische effecten worden met name veroorzaakt door de verhoogde capillaire permeabiliteit en een verlaagde vasculaire tonus, hetgeen wordt veroorzaakt door de cytokinen en chemokinen. Phospholipase A2 veroorzaakt mogelijk schade aan de alveolaire membranen van de longen.

In ongeveer 40% van de patiënten worden collecties van enzymrijke vloeistof en weefseldebris in en rond de pancreas gevormd. In ca. de helft van de gevallen, verdwijnen deze collecties vanzelf. In de overige gevallen raken de collecties geïnfecteerd en kunnen ze pseudocysten veroorzaken. Pseudocysten hebben een fibreus kapsel zonder epitheliale begrenzing. Pseudocysten kunnen bloeden, ruptureren of geïnfecteerd raken.

Mortaliteit gedurende de eerste paar dagen wordt meestal veroorzaakt door cardiovasculaire instabiliteit (met shock en nierfalen) of door respiratoir falen (met hypoxemie en soms adult respiratory distress syndrome (ARDS)). Soms wordt het overlijden veroorzaakt door hartfalen secundair aan een ongeïdentificeerde depressant factor. Na de eerste week is de oorzaak van overlijden meestal multi-orgaanfalen (MOF).

 

Symptomen

Een acute aanval veroorzaakt een constante, vervelende en vooral heftige pijn boven in epigastrio, meestal zo ernstig dat hoge doses opioïden nodig zijn (morfine 6 x daags 10 mg subcutaan is eerder regel dan uitzondering). De pijn straalt uit naar de rug bij ongeveer 50% van de patiënten. De pijn ontwikkelt zich meestal plotseling bij biliaire pancreatitis. Bij alcoholische pancreatitis ontwikkelt de pijn zich in een paar dagen. De pijn persisteert gewoonlijk durante enkele dagen. Rechtop zitten en voorover leunen kan de pijn verlichten, maar hoesten, plotselinge beweging en diepe inspiratie kunnen de pijn verergeren. Misselijkheid en braken komen vaak voor. De patiënt presenteert zich als acuut ziek en klam. De pols is tussen de 100 en 140 slagen per minuut. De ademhaling is oppervlakkig en snel. De bloeddruk kan tijdelijk hoog of laag zijn, met significante houdingsafhankelijke hypotensie. De temperatuur kan normaal of zelfs subnormaal zijn in het begin, maar kan binnen een paar uur stijgen naar subfebriele waarden. Het bewustzijn kan dalen tot semicoma. Sclerale icterus is meestal aanwezig. De longen kunnen een gelimiteerde diafragmatische excursie hebben en tekenen van atelectase. Ongeveer 20% van de patiënten ontwikkelt maagdistentie of verplaatsing van de maag door een pancreatische ontstekingsmassa. Disruptie van de ductus pancreaticus kan ascites veroorzaken (pancreatische asctites). Verhoogde abdominale gevoeligheid komt voor, met name in het bovenste deel van het abdomen. Er kan een milde gevoeligheid onder in het abdomen voorkomen, maar het rectum is niet gevoelig en er is geen occult bloedverlies in de ontlasting. Milde tot matige defense musculaire kan aanwezig zijn boven in epigastrio. Zelden resulteert de ernstige peritoneale irritatie in een gegeneraliseerde peritonitis. De peristaltiek kan spaarzaam zijn. Grey’s Turner sign (ecchymosen in de flanken) en Cullen’s sign (ecchymosen in de umbilicale regio) wijzen op extravasatie van bloederig exudaat. Men moet bedacht zijn op infectie van de pancreas of van de aanliggende vochtcollecties als de patiënt een toxische shock lijkt te hebben met gepaard gaande met koorts en een infectieuze biochemie of als er verslechtering plaatsvindt na een initiële periode van stabilisatie.

 

Diagnose

Pancreatitis wordt vermoed bij ernstige abdominale pijn, met name bij patiënten met significant alcoholgebruik of bij bekende galstenen. Condities die vergelijkbare symptomen veroorzaken zijn onder andere een geperforeerd peptisch ulcus, mesenteriaal infarcering, strangulerende intestinale obstructie, aneurysma dissecans, galsteenkoliek, appendicitis, diverticulitis, een voorwandinfarct of een hematoom in de adominale spieren of milt. De diagnose wordt gesteld op basis van de kliniek en serummarkers (amylase en lipase). Er wordt uitgebreid bloedonderzoek verricht, inclusief een volledig bloedbeeld, elektrolyten, Ca++, Mg++, glucose, ureum, creatinine, amylase en lipase. Ter exclusie van andere pathologiën worden oa. een ECG (voorwandinfarct) en röntgenfoto's (staande x-thorax en buikoverzicht) vervaardigd. Een urine dipstick voor trypsinogeen-2 heeft een sensitiviteit van meer dan 90% voor acute pancreatitis. Echo en CT worden over het algemeen niet gedaan om de diagnose pancreatitis te stellen, maar worden vaak gebruikt om acute abdominale pijn te evalueren.

Labaratoriumtesten

Serum amylase en lipase concentraties lopen in de eerste dag van de acute pancreatitis op en normaliseren binnen 3 tot 7 dagen. Lipase is specifieker voor pancreatits, maar beide enzymen kunnen verhoogd zijn bij nierfalen en bij verschillende abdominale condities (oa. geperforeerd peptisch ulcus, mesenteriale vasculaire occlusie, intestinale obstructie). Andere oorzaken van een verhoogd serum amylase zijn speekselklierdysfunctie, macro-amylasemie en amylaseproducerende tumoren. Amylase en lipase kunnen beide normaal blijven als er in de vorige episoden destructie heeft plaatsgevonden van acinair weefsel, zodat er niet genoeg enzymen kunnen worden uitgescheiden. Het serum van patiënten met hypertriglyceridemie kan een circulerende inhibitoire factor bevatten, die eerst moet worden gebonden voordat een verhoging van het serumamylase kan worden gedetecteerd. De amylase:creatinine ratio is niet sensitief, noch specifiek genoeg om de diagnose pancreatitis te stellen. Normaal gesproken wordt macro-amylasemie gediagnostiseerd zonder bestaande pancreatitis. Bij macro-amylasemie is immunoglobuline-gebonden amylase verantwoordelijk voor een verhoogde serumamylase. Fractionering van het totale serumamylase in het pancreastype (p-type) isoamylase en het speekseltype (s-type) isoamylase, verhoogt de specificiteit van de test. Echter, de concentratie van het p-type is ook verhoogd bij nierfalen en andere ernstige abdominale condities waarbij de amylaseklaring is veranderd.

De leukocyten zijn verhoogd tot 12.000 tot 20.000/μL. Verlies van intravasculair vocht via shifting naar de "third space" verhoogt het Hct met 50 tot 55%, hetgeen wijst op een ernstige ontsteking. Hyperglycemie kan optreden. Serum Ca++-concentratie daalt vanaf de eerste dag door de vorming van Ca “zepen”, secundair aan de excessieve generatie van vrije vetzuren, vooral door het pancreaslipase. Serum bilirubine is verhoogd in 15 tot 25% van de patiënten doordat het pancreasoedeem op de ductus choledochus drukt (Mirizzi).

Beeldvorming

Röntgenfoto’s van het abdomen kunnen calcificaties in de ductus pancreaticus (bewijs van eerdere ontsteking en dus van chronische pancreatitis), gecalcificeerde galstenen of een gelokaliseerde ileus in het rechter bovenquadrant of centrum van het abdomen (een ‘sentinel loop’ van dunne darm, dilatatie van het colon transversum, of een duodenale ileus)  laten zien. Op een X-thorax kan atelectase of pleurale effusie (meestal links of bilateraal, maar vrijwel nooit alleen rechts) te zien zijn. Een echo wordt verricht bij verdenking op galsteenpancreatitis om galstenen of dilatatie van de ductus choledochus te detecteren (cholestase). Oedeem van de pancreas kan gevisualiseerd worden, maar gas in de darmen verhindert meestal het zicht op de pancreas.

Een CT met intraveneus contrast wordt meestal gedaan om necrose, vochtcollecties of pseudocysten te identificeren wanneer de diagnose pancreatitis is gesteld. Het is met name aan te bevelen bij ernstige pancreatitis of bij complicaties (bijvoorbeeld hypotensie of progressieve leukocytose en verhoging van de temperatuur). Door intraveneus contrast te geven kan necrose van de pancreas worden herkend. Het contrast kan echter ook pancreasnecrose veroorzaken in gebieden met een lage perfusie (ischemie). Een CT met intraveneus contrast kan dus alleen gedaan worden als de patiënt adequaat is gehydrateerd.  Bij verdenking op infectie van de pancreas, kan een percutane CT-geleide naaldaspiratie van de cysten, vochtcollecties of necrose worden overwogen (grampreparaat). De diagnose wordt ondersteund door positieve bloedkweken en met name door de aanwezigheid van luchtbellen in het retroperitoneum op de CT-abdomen. De Balthazar score wordt gebruikt om de mate van acute pancreatitis te graderen. Met de CT-severity wordt de graad van acute pancreatitis (Balthazar score) gecombineerd met de graad van pancreasnecrose.

CT severity index =
aantal Balthazarpunten + aantal necrosepunten (graad pancreasnecrose).
(mininum = 10; maximum=10 punten)

	CT-bevinding	Punten
Balthazarpunten
Graad A	Normale panceas		0
Graad B	Focaal of diffuus vergrootte pancreas		1
Graad C	Pancreatische of peripancreatische inflammatie		2
Graad D	Vochtcollectie op 1 enkele lokatie in het pancreas		3
Graad E	Meerdere vochtcollecties in of nabij het pancreas		4
Graad van pancreasnecrose
	Geen necrose		0
	1/3 van het pancreas betrokken bij necrose		2
	1/2 van het pancreas betrokken bij necrose		4
	> 1/2 van het pancreas betrokken bij necrose		6

 

Prognose

Bij oedemateuze pancreatitis is de mortaliteit < 5%. Bij pancreatitis met necrose en bloeding is de mortaliteit 10 tot 50%. Bij pancreasinfecties is de mortaliteit meestal 100%, indien geen uitgebreide chirurgisch debridement of drainage van het geïnfecteerde gebied plaatsvindt. CT-afwijkingen correleren met de prognose. Als de CT normaal is of alleen mild pancreatisch oedeem laat zien (Balthazar klasse A of B) dan is de prognose goed. Patiënten met peripancreatische ontsteking of een gebied met vochtcollectie (klasse C en D) hebben een incidentie van abcesvorming van 10 tot 15%; de incidentie is meer dan 60% bij patiënten met meerdere vochtcollecties (klasse E).

De CT severity index is een gemodificeerde Balthazarscore waarmee de progose (mortaliteit en complicaties) beter inzichtelijk gemaakt kan worden:

 

De Ranson score kan tevens helpen om de prognose van acute pancreatitis te voorspellen. Vijf van onderstaande parameters worden gedocumenteerd op moment van diagnose:

• Leeftijd > 55 jaar
• Plasma glucose > 200 mg/dL (> 11.1 mmol/L)
• Serum LDH > 350 IU/L
• AST > 250 UL
• Leukocyten > 16,000/μL

 

De resterende Ranson’s tekenen worden binnen 48 uur bepaald:

• Hct verhoging > 10%
• Ureum verhoging > 5 mg/dL (> 1.78 mmol/L)
• Serum Ca < 8 mg/dL (< 2 mmol/L)
• Pao 2 < 60 mm Hg (< 7.98 kPa)
• Base excess > 4 mEq/L (> 4 mmol/L)
• Estimated fluid sequestration > 6 L

 

De mortaliteit neemt toe met het aantal positieve parameters: bij minder dan 3 positieve parameters is de mortliteit < 5%; Bij meer dan 3 positieve parameters is de mortaliteit 15 tot 20%. De APACHE II score, die wordt berekend op de 2e ziekenhuisdag, correleert ook met de prognose.

 

Behandeling

Adequate vochttoediening is essentieel; 6 tot 8 liter vocht met de juiste elektrolyten per dag kan nodig zijn. Inadequate vochttherapie verhoogt het risico op pancreasnecrose.

• De patiënt mag geen enterale voeding (niets per os) krijgen tot de acute ontsteking vermindert (dat wil zeggen: vermindering van de abdominale gevoeligheid en pijn, tendens tot normalisatie van het serumamylase, hernieuwde eetlust, reductie van algehele malaise). De periode van niets per os kan variëren van een paar dagen bij milde pancreatitis tot een aantal weken. Om ondervoeding te voorkomen moet in ernstige gevallen gestart worden met TPV in de eerste paar dagen.
• Pijnbestrijding bestaat uit parenterale opioïden, die in adequate doses gegeven dienen te worden. Hoewel morfine contractie van de sfincter van Oddi kan veroorzaken, is dit van twijfelachtige klinische significantie. Anti-emetica (bijvoorbeeld Zofran 4 mg IV 3 x daags) dienen te worden gegeven ter voorkomen van braken. Een neusmaagsonde is alleen nodig bij significant persisterend braken of bij een ileus.
• Men geeft parenterale H2-blokkers of protonpompremmers. Er is geen bewezen voordeel van het gebruik van medicijnen die de pancreassecretie verminderen (bijvoorbeeld anticholinergica, glucagon, somatostatine, octreotide (Sandostatine®)).
• Ernstige acute pancreatitis dient op een ICU behandeld  te worden, met name bij patiënten met hypotensie, oligurie, Ranson’s score ≥ 3, APACHE II ≥ 8, of bij pancreasnecrose > 30% op de CT scan. Op de ICU worden de vitale parameters en urineproductie elk uur gecontroleerd; metabole parameters (Hct, glucose en elektrolyten) worden elke 8 uur gecontroleerd; Een arteriële bloedgas wordt bepaald als dat nodig is; als de patiënt hemodynamisch instabiel is of de vochtbehoefte is niet duidelijk, wordt een centraal veneuze lijn of Swan-Ganz katheter ingebracht. Dagelijks worden bloedbeeld, bloedplaatjes, coagulatie parameters, totaal eiwit met albumine, ureum, creatinine, Ca en Mg gecontroleerd.
• Hypoxemie wordt behandeld met O2.  Als de hypoxemie persisteert of als het adult respiratory distress syndroom ontstaat, kan ondersteunde ventilatie nodig zijn. Glucosewaarden van meer dan 170 tot 200 mg/dL (9.4 to 11.1 mmol/L) dienen te worden behandeld met subcutane of intraveneuze insuline en zorgvuldig gecontroleerd te worden. Hypocalciëmie wordt meestal niet behandeld, tenzij neuromusculaire instabiliteit optreedt; 10 to 20 mL of 10% Ca gluconaat in 1 L intraveneus vocht over 4 tot 6 uur. Chronische alcoholisten en patiënten met hypomagnesiëmie moeten Mg-sulfaat 1 g/L krijgen, tot in totaal 2 tot 4 gram, of tot de Mg-waarden normaliseren. Bij nierfalen worden de Mg-waarden gemonitord en IV Mg wordt voorzichtig toegediend. Met het herstel van de Mg-waarden normaliseerd gewoonlijk ook het serum Ca.
• Hartfalen dient te worden behandeld. Prerenale hyperuremie moet worden behandeld met verhoogde vochttoediening. Dialyse kan nodig zijn bij nierfalen (meestal peritoneaal).
• Antibiotische profylaxe met imipenem kan infectie van steriele pancreasnecrose voorkomen, hoewel het effect op de mortaliteit onduidelijk is. Chirurgisch debridement is nodig bij geïnfecteerde gebieden met pancreasnecrose. Geïnfecteerde extrapancreatische vochtcollecties moeten (percutaan) gedraineerd worden. Een pseudocyste die snel groeit, infecteert, bloedt of dreigt te ruptureren dient gedraineerd te worden. Of de drainage percutaan, chirurgisch of endoscopisch plaatsvindt hangt af van de locatie van de pseudocyste en de expertise binnen de kliniek. er is geen evidence voor peritoneale lavage om de geactiveerde pancreasenzymen en ontstekingsmediatoren uit te wassen.
• Chirurgische interventie gedurende de eerste paar dagen is gerechtvaardigd bij ernstig stomp of penetrerend trauma of bij ongecontroleerde biliaire sepsis. Hoewel de stenen bij > 80% van de patiënten met biliaire pancreatitis passeren, is een ERCP met sfincterotomie en steenverwijdering geïndiceerd bij patiënten die niet verbeteren na 24 uur behandeling. Patiënten die spontaan verbeteren ondergaan meestal een electieve laparoscopische cholecystectomie. Electieve cholangiografie blijft controversieel.

Bron

1. T. Yamada, D.H. Alpers,L. Laine, C. Owyang & D.W. Powell. Textbook of Gastroenterology 4th Ed. 2003. Lippincott Williams & Wilkins.
2. A. Fauci, E. Braunwald, D. Kasper, S. Hauser, D. Longo, J.L. Jameson & J. Loscalzo. Harrison's Principle of Internal Medicine 17th Ed. 2008. McGraw-Hill.
3. A. Avunduk. Manual of Gastroenterology: Diagnosis and Therapy 4th Ed. 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
4. E. Kuntz & H.D. Kuntz. Hepatology, Principles and Practice 2nd Ed. 2006. Springer Science & Business Media.

Laatste update: 15-12-2016